UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS TESIS Previo a la obtención del título de Doctor en Química y Farmacia ESTUDIO DE LA EFICACIA DE LOS AGLUTINANTES EN LA DISOLUCIÓN DEL METRONIDAZOL TABLETAS 250 mg AUTOR Q.F. Felicetta Borro Muentes TUTOR Dra . Elizabeth Calvopiña Veloz GUAYAQUIL-ECUADOR 2001 “La responsabilidad de los hechos, ideas y doctrinas expuestas en esta tesis, corresponden exclusivamente a su autor” Q.F. Felicetta Borro Muentes A mis padres Livio y Elsa, A mi esposo Luis, A mis hijos Bruno y Valeria. “El porvenir de una persona no está en las estrellas sino en la ayuda de Dios y en el esfuerzo de la propia voluntad” (SHAKESPEARE) AGRADECIMIENTO Mi infinito agradecimiento a Dios y a la Virgen por darme el valor y la voluntad para culminar con esta investigación. A mis padres que a través de los años de estudio supieron poco a poco ir formando en mí el espíritu de responsabilidad, amor y dedicación mediante sus sabios consejos y lograr de esa manera superarme intelectualmente. A mi esposo, que con su apoyo, preocupación y orden como atributos propios de él, ha buscado siempre lo mejor para mí. A él gracias por su guía. A mis queridos hijos, que con su silencioso sacrificio e invalorable ayuda me han proporcionado la ilusión y el valor de darles como ejemplo el verdadero sentido de la responsabilidad. Un especial agradecimiento a la Dra. Elizabeth Calvopiña, Directora de esta tesis, por su tan acertada orientación. Al Dr. Joel Roca, que con su cátedra de Metodología de la Investigación supo abrirnos el camino en esta obra. A todos mis amigos y compañeros del grupo 1 , coordinador y cuerpo de profesores, gracias por haber sabido confraternizar. A todo el personal que presta sus servicios en Laboratorios Kronos C. Ltda., que de una u otra manera cooperaron para lograr la ejecución de este trabajo, ya sea con una recomendación a tiempo o con su amistad. En general a todos aquellos que de una u otra forma me hicieron el bien porque me ayudaron y también a aquellos que me hicieron daño porque me impulsaron. A todos ellos desde la cúspide de mis anhelos. Muchas gracias. RESUMEN Se realizó el estudio para determinar la concentración óptima de aglutinantes como: Almidón de maíz, Povidona, Carboximetilcelulosa sódica, Avicel® PH-101 y obtener el mejor porcentaje de disolución para tabletas de Metronidazol 250 mg, para lo cual se fabricaron lotes con diferentes concentraciones de cada uno, utilizando dos métodos diferentes de manufactura. Los porcentajes de disolución fueron determinados según técnica descrita en la USP XXIV, cuya tolerancia es de no menos de 90 % de Metronidazol disuelto en 60 minutos. La naturaleza y concentración de los aglutinantes alteran los valores de disolución. Establecidas las correlaciones entre disolución y dureza, se encontró que a mayor concentración del aglutinante aumenta la dureza y disminuye la disolución para fórmulas B y C, excepto para A. Analizando la disolución y friabilidad para fórmulas B y C, cuando la concentración del aglutinante es mayor la disolución y la friabilidad disminuyen, pero no en A. En cuanto a dureza y friabilidad para todas las fórmulas, cuando la concentración del aglutinante es mayor, la dureza también es mayor y menor la friabilidad. El mejor aglutinante para Metronidazol es el Avicel® PH-101 al 20 %, ya que a más de presentar buena disolución reúne características físicoquímicas que satisfacen todas las especificaciones. SUMMARY A study has been made in order to stablish the best concentration of binding agents like: Maize starch, Povidone, Sodium carboximethilcellulose, Avicel ® PH-101, and the best percentage of dissolution of Metronidazole tablets containing 250 mg of active drug, for this purpose three batches with different concentrations of each binding agent were manufactured using two different methods of granulation. The porcentage of dissolution were stablished by USP XXIV technique, with tolerance nor less than 90 % of dissolved Metronidazole in 60 minutes. The nature and concentration of the binding agents modify the dissolution values. Correlations have been stablished between dissolutions and hardness, it was found that with high concentrations of binding agents the hardness increases and the dissolution decreases for the formulations B and C with exception of formulation A. Studying dissolution and friability for formulations B and C, when the concentrations of binding agent is high the dissolution and friability decrease, but not in formulation A. In reference of hardness and friability for all formulations, when the concentration of binding agents is high, the hardness is also high and the friability is small. The best binding agent for Metronidazole is Avicel ® PH-101 20 %, with this binding agent we can get the best dissolution and phisico-chemical characteristics that satisfy every specifications. INDICE INTRODUCCIÓN............................................................................................1 CAPÍTULO I PRESENTACIÓN DEL PROBLEMA 1.1.Justificación del Problema..........................................................................4 1.2.Planteamiento del Problema..................................................................... ..4 1.3.Hipótesis......................................................................................................4 1.4.Objetivos......................................................................................................5 1.4.1.Objetivo General.................................................................................... ..5 1.4.2. Objetivos Específicos............................................................................ ..5 CAPÍTULO II TABLETAS 2.1. Generalidades............................................................................................6 2.2. Componentes de las tabletas......................................................................8 CAPÍTULO III PRINCIPIO ACTIVO: METRONIDAZOL 3.1- Descripción.............................................................................................. 10 3.2. Propiedades Organolépticas....................................................................10 3.3. Propiedades Físicas................................................................................. 11 3.3.1.Solubilidad..............................................................................................11 3.3.2.Punto de Fusión.................................................................................... 11 3.3.3.Rotación Óptica......................................................................................11 3.3.4.Espectro Ultravioleta.............................................................................11 3.4. Acción Farmacológica............................................................................. 12 3.5. Absorción, Distribución, Metabolismo y Excresión.............................. 12 3.6.Interacciones............................................................................................. 13 CAPÍTULO IV AGLUTINANTES 4.1. Aspectos generales.................................................................................. 14 4.2. Clasificación............................................................................................ 15 4.2.1. Povidona o Kollidon ® 30.................................................................... 16 4.2.2. Celulosa microcristalina....................................................................... 19 4.2.3. Almidón de maíz.................................................................................... 22 4.3.4. Carboximetilcelulosa Sódica................................................................ 25 4.2.5. Gelatina................................................................................................. 27 CAPÍTULO V MATERIALES Y MÉTODOS 5.1. Experimentación.......................................................................................29 5.1.1. Generalidades....................................................................................... 29 5.1.2. Universo................................................................................................ 29 5.1.3. Muestra................................................................................................. 29 5.1.4. Criterio de Inclusión............................................................................. 30 5.2.Variables................................................................................................... 30 5.2.1. Variables de Estudio............................................................................. 30 5.2.1.1. Variables Cualitativas........................................................................30 5.2.1.2. Variables Cuantitativas Continuas.................................................... 30 5.3. Definición de Variables............................................................................ 31 5.3.1. Partículas Extrañas............................................................................... 31 5.3.2. Presencia de Principio Activo...............................................................31 5.3.3. Tiempo de Desintegración.................................................................... 31 5.3.4. Contenido de Principio Activo............................................................. 31 5.35.5. Dureza................................................................................................. 31 5.5.6. Porcentaje de Disolución......................................................................32 5.3.7. Friabilidad............................................................................................ 33 5.3.8. Uniformidad de Dosis........................................................................... 33 5.3.9. Peso Promedio...................................................................................... 34 5.4. Materiales................................................................................................ 34 5.4.1. Materias Primas y Reactivos................................................................ 34 5.4.1.1. Materias Primas................................................................................ 34 5.4.1.2. Reactivos............................................................................................ 35 5.5. Equipos y Material de laboratorio...........................................................36 5.5.1. Equipos de Producción y Material de laboratorio............................... 36 5.5.2. Equipos de Control y Material de laboratorio..................................... 36 5.5.2.1. Aparato N° 1 de Disolución.............................................................. 37 5.5.2.1.1. Descripción..................................................................................... 37 5.5.2.1.2. Pruebas de Aceptabilidad del Aparato........................................... 42 5.5.2.1.3. Calibración..................................................................................... 42 5.5.2.1.3.1. Generalidades.............................................................................. 42 5.5.2.1.3.2. Técnica......................................................................................... 43 5.5.2.1.3.3. Especificaciones.......................................................................... 45 5.5.2.1.3.4. Recomendaciones Especiales.......................................................46 5.6. Métodos................................................................................................... 46 5.6.1. Procedimiento de Trabajo..................................................................... 46 5.6.2. Fórmulas patrón de Metronidazol tabletas 250 mg.............................. 47 5.6.2.1. Con aglutinante: Almidón de maíz al 5 %........................................ 47 5.6.2.2. Con aglutinante: Almidón de maíz al 10 %...................................... 48 5.6.2.3. Con aglutinante: Almidón de maíz al 15 %...................................... 49 5.6.2.4. Con aglutinante: Almidón de maíz al 20 %...................................... 50 5.6.2.5. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 1 %.......................... 51 5.6.2.6. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 2 %...........................52 5.6.2.7. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 3 %.......................... 53 5.6.2.8.Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 5%.............................54 5.6.2.9. Con aglutinante: Povidona 1 %..................................................... 55 5.6.2.10. Con aglutinante: Povidona 2 %.................................................... 56 5.6.2.11. Con aglutinante: Povidona 3 %.................................................... 57 5.6.2.12. Con aglutinante: Povidona 5 %.................................................... 58 5.6.2.13. Con aglutinante: Celulosa microcristalina al 20 %...................... 59 5.6.3. Producción............................................................................................ 60 5.6.3.1. Métodos de Manufactura................................................................... 60 5.6.3.1.1. Granulación Húmeda Simple......................................................... 60 5.6.31.2. Granulación Húmeda Doble............................................................ 73 5.6.4. Controles.............................................................................................. 75 5.6.5. Métodos de Análisis.............................................................................. 75 5.6.5.1. Identificación de Metronidazol..........................................................75 5.6.5.2. Contenido de Metronidazol................................................................ 76 5.6.5.3. Uniformidad de Dosis por Variación de Peso...................................76 5.6.5.4. Disolución.......................................................................................... 77 5.7. Obtención de Datos Primarios.............. ..................................................79 5.8. Procesamiento de la Información............................................................ 79 CAPÍTULO VI RESULTADOS 6.1. Cálculos....................................................................................................80 6.1.1. Porcentaje de Friabilidad..................................................................... 80 6.1.2. Porcentaje de Disolución...................................................................... 81 6.1.3. Contenido de Principio Activo.............................................................. 82 6.1.4. Uniformidad de Dosis por Variación de Peso.................. ................... 84 6.2. Comentarios: Tabla 6.14......................................................................... 86 6.2.1. Fórmula A............................................................................................. 86 6.2.1.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1.............................................. 86 6.2.1.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.....................................................86 6.2.1.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3.............................................. 86 6.2.2. Fórmula B............................................................................................. 87 6.2.2.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1............................................... 87 6.1.2.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.....................................................87 7.2.2.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3.............................................. 87 6.2.3. Fórmula C............................................................................................ 87 6.2.3.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1.............................................. 87 6.2.3.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.................................................... 88 6.2.3.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3............................................. 88 6.2.4. Fórmula D............................................................................................ 88 6.2.4.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1; Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2; Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3......................................88 6.3. Prueba de la Hipótesis............................................................................. 93 6.3.1. Planteamiento de la Hipótesis y Modelo de Desición...........................93 6.3.2. Selección del Nivel de Significación..................................................... 94 6.3.3. Especificaciones del Estadístico.......................................................... 94 6.3.4. Grados de Libertad............................................................................... 94 6.3.5. Especificaciones de los Regiones de Aceptación................................. 94 6.3.6. Análisis de Varianza............................................................................. 95 6.3.7. Decisión................................................................................................ 95 6.4. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo A de Metronidazol tabletas 250 mg.......................................................................109 6.5. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo B de Metronidazol tabletas 250 mg...................................................................... 111 6.6. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo C de Metronidazol tabletas 250 mg.......................................................................113 6.7. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo A de Metronidazol tabletas 250 mg...............................................................116 6.8. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo B de metronidazol tabletas 250 mg...............................................................118 6.9. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo C de Metronidazol tabletas 250 mg..............................................................120 6.10. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo A de Metronidazol tabletas 250 mg.............................................................................................123 6.11. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo B de Metronidazol tabletas 250 mg............................................................................................ 125 6.12. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo C de Metronidazol tabletas 250 mg............................................................................................127 CAPÍTULO VII CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 7.1.Conclusiones...........................................................................................130 7.2.Recomendaciones................................................................................... 132 ANEXOS SECCIÓN MÉTODOS Anexo A.........................................................................................................134 Anexo B..........................................................................................................135 Anexo C.........................................................................................................136 SECCIÓN REPORTES DE PRODUCCIÓN Anexo D.........................................................................................................137 Anexo E..........................................................................................................138 Anexo F..........................................................................................................139 Anexo G......................................................................................................…140 Anexo H........................................................................................................ 141 Anexo I.......................................................................................................... 142 Anexo J......................................................................................................... 143 Anexo K.........................................................................................................144 Anexo L..........................................................................................................145 Anexo M.........................................................................................................146 Anexo N.........................................................................................................147 Anexo O.........................................................................................................148 Anexo P........................................................................................................ 149 Anexo Q.........................................................................................................150 Anexo R......................................................................................................... 151 Anexo S......................................................................................................... 152 Anexo T......................................................................................................... 153 BIBLIOGRAFÍA Referencias Específicas.................................................................................154 Referencias Generales...................................................................................156