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Revisión
Lípidos de la dieta y cáncer de mama:
evidencias científicas clínicas,
anatomopatológicas y moleculares
E. Escrich, M. Solanas, R. Moral, L. Grau, I. Costa,
E. Vela, R. Escrich
Grupo Multidisciplinario para el Estudio del Cáncer de Mama.
Unidad de Fisiología Médica. Departamento de Biología Celular,
Fisiología e Inmunología. Universidad Autónoma de Barcelona
El cáncer de mama es el más frecuente entre las
mujeres de todo el mundo. Las importantes variaciones geográficas en la incidencia de esta neoplasia sugieren que, además de los factores genéticos
y hormonales implicados en su desarrollo, también
deben de existir factores de tipo ambiental. De
todos ellos, los nutricionales se consideran de
gran trascendencia. Existen numerosos estudios
experimentales y epidemiológicos que han puesto
de manifiesto la relación entre lípidos de la dieta
y cáncer de mama. Los resultados de los estudios
epidemiológicos son controvertidos. Así, mientras
los ecológicos por países y los de migración de poblaciones muestran dicha relación, en los estudios
caso-control y los prospectivos de cohortes, ésta
no es tan manifiesta. En cambio, los estudios experimentales han demostrado claramente que el tipo
y la cantidad de grasa ingerida, así como el momento de su administración, juegan un papel importante en la promoción de la carcinogénesis mamaria
e incluso en su iniciación. Entre los ácidos grasos
estimuladores se halla el ácido linoleico (18:2n-6),
presente en grandes cantidades en aceites vegetales, como el de maíz y girasol. El aceite de oliva,
principal fuente de grasa en la dieta mediterránea,
es rico en ácido oleico (18:1n-9) y diversos componentes bioactivos minoritarios, y podría ejercer un
papel protector. En un modelo de cáncer de mama
experimental hemos demostrado que las dietas
ricas en aceite de oliva virgen extra ejercen desde
un papel modulador negativo, posiblemente protector, de la carcinogénesis mamaria experimental
a un efecto débilmente promotor, muy inferior al
obtenido con dietas ricas en aceite de maíz. El aceite de oliva no sólo confiere a los adenocarcinomas
mamarios un comportamiento clínico compatible
con una menor agresividad biológica, sino también unas características morfológicas de mayor
benignidad. Dichas acciones se ejercen mediante
diversos mecanismos de acción, entre los que destacan los cambios en la composición y función de
las membranas celulares, la actividad de proteínas
señalizadoras y la expresión génica. De esta manera, los distintos tipos de lípidos de la dieta modularían diferencialmente el estado de proliferación y
diferenciación de los tumores mamarios.
Palabras clave: Cáncer de mama. Lípidos de la
dieta. Aceite de oliva. Aceite de maíz. Dieta mediterránea. Mecanismos de acción.
Dietary lipids and breast cancer:
scientific clinical, anatomopathological and molecular evidences
Breast cancer is the most common cancer in
women worldwide. The great geographical differences in the incidence rates of this neoplasia
suggest that, besides genetic and endocrine, environmental factors should also be involved in its
development. Among them, the nutritional ones
are the most remarkable. A number of epidemiological and experimental studies have demonstrated the relationship between dietary lipids and
breast cancer. The results of the epidemiological
studies are controversial. Thus, whereas the eco-
Revista Española de Obesidad • Vol. 6 • Núm. 3 • Mayo-junio 2008 (129-138)
Correspondencia:
Dr. Eduardo Escrich
Grupo Multidisciplinario para el Estudio del Cáncer de
Mama. Unidad de Fisiología Médica. Departamento de
Biología Celular, Fisiología e Inmunología. Universidad
Autónoma de Barcelona. 08193 Bellaterra (Barcelona)
Correo electrónico: [email protected]
logical studies support this relation, in case-control and prospective cohort studies the evidence
is less consistent. However, experimentally it has
been demonstrated that the type and quantity of
lipids, besides the timing of their administration,
play a key role in the promotion of the mammary
carcinogenesis and, even, in its initiation. Linoleic
acid (18:2n-6) is one of the stimulatory fatty acids
and is found in high quantity in vegetable oils, as
corn and sunflower oils. Olive oil, the main source
of fat in Mediterranean diet, is rich in oleic acid
(18:1n-9) and several minor bioactive compounds,
and could exert a protective role. In an experimental mammary cancer model, we have demonstrated that diets rich in virgin olive oil exert from a
negative modulatory role, likely protective, of the
mammary carcinogenesis to a weak promoting
effect, very lower to that obtained with high corn
oil diets. Olive oil not only confers to the mammary
adenocarcinomas a clinical behaviour compatible
with a lower biological aggressiveness, but also
morphological features of greater benignity. These actions are carried out through several mechanisms, among which changes in the composition
and function of cell membranes, activity of signalling proteins and specific gene expression point
out. In this way, the distinct dietary lipids would
modulate differentially the proliferation and differentiation status of breast tumours.
Key words: Breast cancer. Dietary lipids. Olive
oil. Corn oil. Mediterranean diet. Mechanisms of
action.
129
Lípidos de la dieta y cáncer de mama [...]
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres de
todo el mundo (Figura 1) (1) . Los estudios epidemiológicos
muestran importantes variaciones geográficas en la incidencia
de esta neoplasia. Así, las mayores tasas de incidencia se encuentran en los países desarrollados del norte de Europa y de
América y Australia, y las menores se han registrado en África
y Asia. Es de destacar que los países del área mediterránea del
sur de Europa presentan valores intermedios (1). Todo ello sugiere que, además de los factores genéticos y hormonales implicados en el desarrollo del cáncer de mama, también deben
de existir otros de tipo ambiental. En la Figura 2 se muestran
las tasas de incidencia y mortalidad de cáncer de mama por
área geográfica. Diversos factores, como residuos industriales, organismos biológicos o ciertas costumbres dietéticas, de
estilo de vida y/o tóxicas (tabaco, alcohol, etc.), se han descrito
como iniciadores (carcinógenos) y/o promotores (estimuladores) de la carcinogénesis. De todos ellos, los nutricionales se
consideran de gran trascendencia, dada la continua exposición
a la que puede estar sometida la población a lo largo de su vida
debido a sus hábitos alimentarios. Así, se ha observado una
estrecha correlación entre el tipo de dieta y los cánceres de
mama, colorrectal, endometrial y de próstata (2,3). La obesidad
Figura 1. Tasas mundiales de incidencia y mortalidad de cáncer por
cada 100.000 habitantes (todas las edades) estandarizadas por edad (1).
130
parece jugar también un papel en algunos cánceres humanos
tales como los de mama, endometrio, colon y riñón, pero este
efecto no ha sido completamente demostrado. En relación con
el cáncer de mama, se han realizado diversos estudios epidemiológicos de cohortes, caso-control y ecológicos. Así, hay
evidencias de que existe una relación inversa entre la cantidad
de tejido adiposo, medido como índice de masa corporal, y
el riesgo de cáncer de mama antes de la menopausia, aunque
los resultados no son del todo concluyentes. Por el contrario,
en mujeres posmenopáusicas diferentes medidas de obesidad
han sido positivamente relacionadas con dicho riesgo (3,4). Los
mecanismos por los cuales la obesidad puede ejercer una influencia sobre esta neoplasia no están bien dilucidados, especialmente los que mediarían la disminución del riesgo de cáncer en la premenopausia. En relación con el cáncer de mama
en mujeres posmenopáusicas, el incremento del riesgo se ha
asociado a diferentes factores, incluyendo cambios en los niveles de insulina, factores de crecimiento insulin-like y leptina(5),
aunque es el aumento de la producción de estrógenos en el tejido adiposo el que parece ejercer un papel clave en dicho incremento (6). La actividad física, además de contribuir a mantener
el peso corporal, puede influenciar otros sistemas corporales,
especialmente las funciones endocrina e inmunológica, y se
ha asociado de forma consistente con bajo riesgo de cáncer de
colon y, probablemente, de mama (3).
Son numerosos los factores y los nutrientes que han sido
implicados en la relación entre dieta y cáncer de mama. Sin
embargo, de todos ellos, las grasas o lípidos de la dieta han
demostrado estar entre los más relevantes. En este sentido,
existen numerosos estudios experimentales y epidemiológicos
que han puesto de manifiesto dicha relación, aunque algunos
resultados, epidemiológicos principalmente, son controvertidos. En el caso de los estudios ecológicos por países, se ha
encontrado una asociación positiva entre el consumo de grasa
per capita y las tasas de mortalidad por cáncer de mama, destacando en tales estudios que los países con dieta mediterránea
presentan valores intermedios para este cáncer. De la misma
manera, los estudios de migración de poblaciones muestran
que las poblaciones que migran entre áreas con distintas incidencias de cáncer de mama tras 1 o 2 generaciones adquieren
las tasas de mortalidad propias del país de destino. Sin embargo, en los estudios caso-control y los prospectivos de cohortes
la relación no es tan manifiesta, habiéndose aducido diversas
causas de tipo metodológico para explicar estas discrepancias,
entre ellas el bajo número de efectivos de estos últimos estudios en comparación con el de los estudios por países. La agrupación de varios de ellos, mediante técnicas de metaanálisis,
ha permitido reanalizar los datos con mayor consistencia y, en
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E. Escrich et al.
A
B
Figura 2. Incidencia (A) y mortalidad (B) de cáncer de mama por cada
100.000 habitantes por área geográfica (1).
algunos casos, la relación entre lípidos de la dieta y cáncer de
mama ha quedado manifiesta (7-10).
La relación entre lípidos de la dieta y cáncer de mama ha sido claramente establecida experimentalmente. Una exhaustiva
revisión de este tema puede hallarse en un trabajo reciente de
nuestro grupo(11), siendo los conceptos principales en este campo los que se exponen a continuación. En primer lugar, es preciso considerar qué importancia tienen el tipo y la cantidad de
grasa ingerida. Los datos disponibles indican que estos factores
parecen ser los principales determinantes de dicha relación, así
como del hecho de que la grasa esté presente en ciertas fases críticas de la carcinogénesis. En general, las dietas hiperlipídicas
son fundamentalmente promotoras del cáncer de mama, aunque
dietas con una misma cantidad de energía y contenido graso
total difieren en su capacidad estimuladora según su composición en ácidos grasos. Así, los ácidos grasos poliinsaturados
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de la serie n-6 u omega-6, fundamentalmente el ácido linoleico (18:2n-6), presentes en aceites vegetales como los de maíz y
girasol, son los promotores más efectivos de la carcinogénesis.
Sin embargo, el ácido γ-linolénico (GLA) (18:3n-6) supone una
excepción dentro de dicha serie, ya que posee propiedades antiproliferativas. Este ácido graso se encuentra fundamentalmente
en el aceite de prímula. Además, el ácido linoleico conjugado,
término en el que se engloban diversos isómeros geométricos y
posicionales del ácido linoleico, también podría tener un efecto
inhibidor del cáncer de mama. El ácido linoleico conjugado se
halla en la carne y en los productos lácteos derivados de rumiantes, ya que este ácido graso es sintetizado de manera natural por
los microorganismos del rumen de estos animales ((Butyrivibrio
fibrisolvens). Su acción inhibidora parece producirse a niveles
del 1%, independientemente del tipo o la cantidad de otras grasas
administradas. El ácido linoleico conjugado, además, ha mostrado propiedades antidiabetógenas y antioxidantes. Por otro lado,
los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la serie n-3
u omega-3, el ácido eicopentaenoico (20:5n-3) y el ácido docosahexaenoico (22:6n-3), presentes en el pescado azul (como la
sardina, la caballa, el salmón, etc.) y sintetizados también a partir del ácido α-linolénico (18:3n-3), presente en algunos aceites
vegetales como el de canola, soja o lino, serían inhibidores del
crecimiento tumoral mamario. En cuanto a las grasas saturadas,
de procedencia animal, también son promotoras, pero menos
potentes que las poliinsaturadas de origen vegetal. Además, se
ha descrito que este tipo de grasas podría actuar también como
co-carcinógenos durante la iniciación, es decir, facilitando la
acción de los agentes genotóxicos de la glándula mamaria. Por
otra parte, los isómeros trans de los ácidos grasos insaturados,
presentes en margarinas y productos de pastelería y panadería,
parecen comportarse como los saturados. Finalmente, los ácidos grasos monoinsaturados, fundamentalmente el ácido oleico
(18:1n-9), parecen ser también protectores, aunque los resultados
son controvertidos. El ácido oleico es el principal ácido graso de
la fracción saponificable del aceite de oliva (~ 79%) y también
se encuentra en cantidades considerables en las grasas de origen
animal (~ 30-55%) y en otros aceites vegetales (~ 25-75%). Por
un lado, diversos estudios epidemiológicos han mostrado que
las tasas de incidencia de cáncer de mama en los países europeos de la zona mediterránea, donde el consumo de aceite de
oliva es elevado, son inferiores a las de la mayoría de los países del norte de Europa y América. Por otro lado, los estudios
experimentales han proporcionado resultados inconsistentes,
habiéndose observado desde una ausencia de efecto promotor
a un débil efecto promotor o un efecto protector del cáncer de
mama. En cualquier caso, debe tenerse en cuenta que el aceite de
oliva también contiene diversos componentes minoritarios, que
131
Lípidos de la dieta y cáncer de mama [...]
Tabla 1. COMPOSICIÓN CARACTERÍSTICA DE
LOS ACEITES DE OLIVA VIRGEN Y DE MAÍZ
Composición en ácidos grasos (g/100 g)
Ácido graso
Aceite de oliva virgen
Aceite de maíz
8,7
12,6
Ácido palmitoleico (16:1n-7)
1,1
0,2
Ácido esteárico (18:0)
1,9
1,9
Ácido oleico (18:1n-9)
78,7
24,1
Ácido linoleico (18:2n-6)
8,3
60,1
Ácido linolénico (18:3n-3)
0,9
1
Ácido eicosapentaenoico
(20:5n-3)
0,03
—
0,05
—
Ácido palmítico (16:0)
Ácido docosahexaenoico
(22:6n-3)
Componentes de la fracción no saponificable del aceite de oliva
virgen (aprox. 2%)
Ésteres no glicéridos
Alcoholes alifáticos
Alcoholes derivados del triterpeno
salud en relación con el cáncer y, en concreto, con el de mama.
Los términos grasa saludable y grasa perjudicial son utilizados con frecuencia, sobre todo actualmente. El problema reside
en que no siempre dichas afirmaciones se han basado en evidencias científicas, o existen discrepancias entre los resultados de
diversos laboratorios, por lo que cambian con el paso del tiempo, generando confusión en la población. A propósito de esta
situación, un ilustre e universal endocrinólogo, el Dr. Gregorio
Marañón, indicaba que “no hay parte de la medicina más mudable ni asentada sobre cimientos más movedizos que la ciencia de
la dietética; no pasa año que no cambie algo fundamental”(12). El
hecho de que queden aún muchos aspectos por descubrir sobre
la nutrición y la salud y, por otra parte, las discrepancias existentes en algunos casos, hace todavía vigente dicha afirmación
y genera la necesidad de aportar nuevos datos a la caracterización de la actividad biológica de los nutrientes habituales en la
alimentación humana. Es el principal objeto de los próximos
apartados de este trabajo el describir nuestra contribución principal a los conocimientos sobre los lípidos de la dieta y el cáncer
de mama, en concreto sobre el papel que tienen el aceite de oliva
virgen y el aceite de maíz sobre esta enfermedad.
Esteroles (β-sitosterol, campesterol, estigmasterol…)
Hidrocarbonos (escualeno, β-caroteno, licopeno…)
Pigmentos (clorofilas…)
Fenoles lipofílicos (tocoferoles y tocotrienoles)
Fenoles hidrofílicos (ácidos fenólicos, alcoholes fenólicos, secoiridoides,
lignanos y flavonas)
Compuestos volátiles
han sido definidos como compuestos bioactivos y como tales
pueden ejercer efectos quimiopreventivos en el cáncer. Tal es el
caso de los antioxidantes o del escualeno (Tabla 1). La cantidad
de dichos compuestos minoritarios varía en función del tipo y de
la variedad de aceite de oliva, siendo mayor en el aceite virgen
extra que en otros tipos. Además, debe considerarse que la dieta
mediterránea, además de por el elevado consumo de aceite de
oliva, se caracteriza por la abundancia de cereales, legumbres,
pescado, frutas frescas y vegetales, factores dietéticos fuertemente asociados con un estilo de vida saludable. Por tanto, la
relación entre consumo de aceite de oliva y cáncer en general,
y de mama en particular, constituye un tema controvertido que
podría tener importantes repercusiones en la salud humana, especialmente entre la población femenina de nuestro entorno.
La mayoría de estos lípidos constituyen alimentos que forman
parte de nuestra dieta y, en función de las propiedades expuestas, se les puede clasificar en saludables o perjudiciales para la
132
EFECTOS DE LOS ACEITES DE OLIVA Y DE MAÍZ
SOBRE EL CÁNCER DE MAMA EXPERIMENTAL
Los estudios que se muestran a continuación se soportan experimentalmente en un modelo de cáncer de mama inducido en la rata
con el carcinógeno químico dimetilbenz-α-antraceno (DMBA).
La administración de dicho carcinógeno produce adenocarcinomas mamarios de características similares a las de los humanos(13,14). Los animales son alimentados con las dietas experimentales, normal (3% de aceite de maíz) o hiperlipídicas de aceite de
maíz o de oliva virgen(15,16). Una composición característica de los
dos lípidos de la dieta utilizados se indica en la Tabla 1.
Comportamiento clínico tumoral
En las 16 series experimentales desarrolladas hasta el momento actual, los resultados de los estudios de carcinogénesis han
sido siempre reproducibles y muy concluyentes en el caso del
aceite de maíz. Así, las dietas con elevado contenido en ácidos
grasos poliinsaturados n-6, suministrados a través de dicho
aceite en cantidades del 20% en peso, ejercen un claro efecto
estimulador de la carcinogénesis mamaria experimental. En
los animales alimentados con dicha dieta, el tiempo de latencia, la incidencia y el contenido y volumen tumorales son más
Vol. 6 • Núm. 3 • Mayo-junio 2008
E. Escrich et al.
Figura 3. Efectos de las dietas
hiperlipídicas de aceites de maíz y
de oliva virgen sobre el contenido
tumoral mamario de ratas hembra
Sprague-Dawley de dos series
experimentales representativas
de los efectos modulador negativo (A) o débilmente promotor (B)
del aceite de oliva sobre el cáncer
de mama experimental. En ambas series las dietas de aceite de
maíz son característicamente estimuladoras de la carcinogénesis
mamaria.
elevados en comparación con el grupo control de dieta normolipídica. Por otra parte, los estudios realizados con aceite
de oliva virgen extra, utilizando las mismas cantidades que
en los del aceite de maíz, han mostrado desde un papel modulador negativo, posiblemente protector, de la carcinogénesis
mamaria experimental a un efecto débilmente promotor, muy
inferior al obtenido con el aceite de maíz. El análisis de la
regresión tumoral ha demostrado que los efectos protectores
del aceite de oliva sobre dichos tumores mamarios no son suficientemente potentes para que regresen los tumores, ya sea
total o parcialmente, lo que indica que dicho efecto se efectuaría enlenteciendo la progresión tumoral más que provocando la regresión del tumor ya establecido. El conjunto de estos
resultados también pone de manifiesto que el posible papel
protector del aceite de oliva sobre el cáncer de mama se produciría cuando éste es ingerido en cantidades moderadas y sugiere que este efecto saludable se consigue a través del consumo
continuado, es decir, cuando este alimento forma parte de los
hábitos dietéticos. Los resultados del estudio de la regresión
tumoral también sugerirían que las dietas de aceite de oliva, si
bien no constituirían per se una opción terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama, sí podrían frenar el desarrollo
de esta enfermedad si son consumidas moderadamente y de
forma habitual(17-22) (ver en Figura 3 resultados representativos
de 2 de las 16 series experimentales estudiadas).
Morfología funcional
El efecto diferencial de los distintos tipos de lípidos de la dieta
en el cáncer de mama se ha caracterizado también morfológicamente mediante un análisis histopatológico exhaustivo de los
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tumores mamarios de los distintos grupos experimentales. El
estudio se basa en el análisis de 11 parámetros histopatológicos y un nuevo método de estadiaje de los tumores, adaptado a
los tumores experimentales, propuesto por el equipo investigador(14,23). Previamente, se demostró la correspondencia entre el
patrón histopatológico específico de cada tumor y sus características clínicas y se constató que los tumores de mayor agresividad biológica eran de mayor grado histopatológico y presentaban mayores reacción desmoplásica, infiltrado linfoplasmocitario, necrosis tumoral y predominio del patrón arquitectural
cribiforme(14,24,25). A continuación, se demostró que el diferente
efecto modulador de los lípidos de la dieta se corresponde no
sólo con un diferente comportamiento clínico tumoral, sino
también con diferentes características histopatológicas. Así,
las dietas hiperlipídicas de aceite de maíz, sobre todo cuando
actúan durante la promoción de la carcinogénesis, se asocian
con adenocarcinomas de mayor grado, invasión estromal y necrosis tumoral más prominente y patrón cribiforme prevalente,
en comparación con las dietas control e hiperlipídica de aceite
de oliva. Los adenocarcinomas de este último grupo exhiben un
grado histológico bajo, con pocas áreas invasivas y necróticas,
similar a la situación control, y presentan un mayor porcentaje
de áreas papilares. Por tanto, los tumores de los grupos de aceite
de maíz presentan un mayor grado de malignidad morfológica
que los tumores de los grupos control y de aceite de oliva, lo
cual es compatible con el mayor grado de malignidad clínica
de los primeros y con el efecto modulador negativo del aceite
de oliva demostrado en los estudios de carcinogénesis(23). En la
Figura 4 se muestran las características histopatológicas de los
adenocarcinomas mamarios del modelo experimental utilizado
en relación con su comportamiento clínico y con el tipo de dieta
administrada a los animales de dicho modelo.
133
Lípidos de la dieta y cáncer de mama [...]
plasmáticos de las principales hormonas
reguladoras del desarrollo mamario, ni en
el contenido tumoral de receptores esteroideos(27,28). Asimismo, se estudiaron diversos parámetros bioquímicos plasmáticos
de los animales de los diferentes grupos
experimentales y se halló únicamente un
efecto hipocolesteromiante de las dietas
ricas en aceite de maíz. Por el contrario,
el estudio del efecto de dichos lípidos en
la composición tumoral en ácidos grasos
proporcionó resultados relevantes. El análisis de 14 ácidos grasos en 6 fracciones
lipídicas mostró que en dichas fracciones
se esterifican ácidos grasos diferentes y en
cantidades distintas (fundamentalmente,
el 18:2n-6 –mayor contenido– y el 18:1n-9
Figura 4. Características histopatológicas de los adenocarcinomas mamarios experimentales –menor contenido–) y que ejercen funcioinducidos con dimetilbenz-α-antraceno (DMBA) en relación con su comportamiento clínico y nes distintas (fuente de energía, funcional
con el tipo de dieta administrada a los animales del modelo. a: Tumor de crecimiento indolente; o estructural). Todo ello sugirió que los
b: Tumor de crecimiento medio; c: Tumor de crecimiento rápido. Los tumores del grupo control efectos de los lípidos de la dieta podían
(C) son típicamente de crecimiento más lento y de bajo grado histopatológico. Los tumores del realizarse, al menos en parte, modificangrupo del aceite de oliva (O) suelen ser de crecimiento similar a los del grupo control, presentan do la composición lipídica de los tumores
características histopatológicas de mayor benignidad y son más diferenciados generalmente, mamarios y, en consecuencia, alterando el
aunque suelen presentar más mitosis que los tumores del grupo C. Por el contrario, los tumores grado de insaturación y la fluidez de memde los animales sometidos a dieta hiperlipídica de aceite de maíz (M) suelen ser biológicamente brana, la señalización celular así como el
más agresivos y de mayor grado histopatológico, y en ellos se encuentran más frecuentemente suministro de sustratos energéticos(18).
invasión del estroma, necrosis tumoral y un elevado número de mitosis. Tinciones histológicas
A partir de estos últimos resultados, el
con hematoxilina-eosina. Aumento × 20 (C, O) y × 40 (M) (14,20-22). V (c.c.): volumen tumoral en cm3. estudio de los mecanismos específicos de
Vs: volumen final del tumor (en el momento del sacrificio).
la acción moduladora de los lípidos de la
dieta en el cáncer de mama se orientó hacia
la investigación de posibles efectos sobre
Mecanismos de acción
la función de genes implicados en procesos de proliferación y
diferenciación celular. Inicialmente se estudió el efecto sobre
Los mecanismos de acción de los lípidos de la dieta en el cáncer
receptores de membrana tirosina quinasas de la familia erbB
de mama no están bien determinados. Los principales que se
por ser una de las que se encuentran más frecuentemente desproponen son: influencia sobre las etapas de la carcinogénereguladas en el cáncer de mama. Los resultados mostraron que
sis, cambios estructurales y funcionales en la membrana, altela dieta de aceite de maíz no provoca cambios significativos
ración de las vías de señalización intracelulares y biosíntesis
en la expresión y/o el estado de activación de estos receptores,
aumentada de eicosanoides en el tumor, modulación de la exa excepción de un aumento de la relación ARNm de c-erbB1
presión génica, estatus hormonal, efectos inmunosupresores,
de 9,5 kb (correspondiente al receptor funcional de 170 kDa)
mecanismos de peroxidación lipídica y daños en el ADN infrente a un ARNm de 2,7 kb (forma truncada del receptor, sin
ducidos por especies reactivas de oxígeno de los ácidos grasos
actividad). En cambio, la dieta de aceite de oliva disminuyó
poliinsaturados (26) (Figura 5). Nuestro grupo ha abordado el
dicha relación, así como la abundancia relativa del ARNm de
tema desde diversas perspectivas. En primer lugar, y basánneu (c-erbB2)(19).
dose en la hormono-dependencia que caracteriza el cáncer de
Dado que la desdiferenciación celular forma parte de los desmama, se estudió el posible efecto de los lípidos a nivel horequilibrios que se producen en el cáncer, el equipo investigamonal y no se encontraron modificaciones ni en los niveles
dor también ha analizado la influencia de los lípidos de la dieta
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Vol. 6 • Núm. 3 • Mayo-junio 2008
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Figura 5. Principales mecanismos de
acción de los lípidos de la dieta en la
carcinogénesis mamaria. Los lípidos
de la dieta pueden modular la tumorogénesis mamaria alterando el comportamiento celular a través de diversos
mecanismos moleculares, que actuarían simultánea y/o secuencialmente.
Estos mecanismos no actuarían independientemente uno del otro, sino
que podrían estar interconectados.
Como resultado de las acciones de
los lípidos a diferentes niveles, vías
celulares esenciales, tales como la
diferenciación celular, la proliferación
y la apoptosis, se verían modificadas.
Recuadros en color naranja: mecanismos específicos. Recuadro en verde:
mecanismo inespecífico.
en el estado de diferenciación celular. En este sentido, uno de
los genes estudiados fue el proto-oncogén PCPH.
PCPH PCPH tiene
acciones sinérgicas con ras y presenta homología con los factores intercambiadores GDP/GTP(29). El estudio de PCPH en
tejidos normales y en el modelo experimental de cáncer de mama ha demostrado una asociación entre su patrón de expresión
y el grado de diferenciación celular, así como una disminución
de su expresión tumoral por efecto de la dieta hiperlipídica de
aceite de maíz (30,31). En esta misma línea de investigación, se
estudiaron otros genes relacionados típicamente con la diferenciación celular. Así, se investigó la relación de los lípidos
de la dieta con β-actina y con α- y β-caseína. La β-actina está relacionada con cáncer y metástasis puesto que aumentan
sus niveles en situaciones de menor diferenciación celular y
las caseínas constituyen un típico marcador de diferenciación
celular en la mama normal. Los resultados mostraron que las
dietas hiperlipídicas, independientemente del tipo, aumentan
significativamente los niveles de ARNm de β-actina, pero no
de su proteína. Este resultado, junto con las diferencias detectadas en la expresión de ZBP-1 (uno de los transportadores de
su ARNm), sugiere que los lípidos de la dieta podrían modular el transporte y la traducción del ARNm de β-actina y, en
consecuencia, su función. En cuanto a la α- y β-caseína, los
resultados han mostrado que su expresión se halla desregulada
en los tumores mamarios y que ésta no constituiría un indicador de los cambios que los lípidos de la dieta inducirían en el
estado de diferenciación de las células tumorales (11,32).
Vol. 6 • Núm. 3 • Mayo-junio 2008
Con el objetivo de profundizar en el papel modulador de los
lípidos de la dieta en la función génica, se puso en marcha
otro tipo de estrategia experimental distinta, consistente en la
realización de un amplio cribaje (en lugar de genes de interés
concreto, como hasta ese momento) mediante la tecnología de
los cDNA microarrays. Este nuevo enfoque permitió identificar nuevos genes diferencialmente expresados en los tumores
mamarios por efecto de tales lípidos. La posterior validación
de los resultados y el análisis en un amplio número de muestras tumorales demostró que la dieta hiperlipídica de aceite
de maíz provoca una disminución significativa de los niveles
de ARNm de los genes α-2u
-2u globulina submaxilar
submaxilar, VDUP1
(vitamin D3-upregulated protein 1), el gen paternalmente improntado (imprinted) H19 (un riborregulador), y una secuencia
expresada de función actualmente desconocida (Rn.32385).
Estos cambios en la expresión génica se asocian con características clínicas e histopatológicas de mayor malignidad de los
tumores(33). Las evidencias experimentales sugieren que en los
tres primeros casos se trata de genes potencialmente implicados en diferenciación y proliferación celular. Sin embargo, la
dieta de aceite de oliva no induce cambios en la expresión de
los genes anteriores. El estudio de IGF-II
IGF-II, gen recíprocamente
improntado con H19, mostró que la dieta de aceite de maíz
tiende a aumentar la expresión de dicho mitógeno, mientras
que la de aceite de oliva tiende a disminuirla. Por otra parte,
la actividad de la tiorredoxina, oxidorreductasa inhibida por
VDUP1 que estimula el crecimiento celular e inhibe la apop-
135
Lípidos de la dieta y cáncer de mama [...]
tosis, tiende a ser mayor en los tumores del grupo de aceite de
maíz y menor en los del aceite de oliva. Todo ello sugiere que el
efecto diferencial de ambas dietas se efectúa modulando vías
de proliferación y diferenciación distintas (11,34).
Dentro del estudio de los mecanismos de acción de los lípidos de la dieta en el cáncer de mama a nivel genómico, también se han investigado los efectos inespecíficos relacionados
con el aporte energético que éstos suponen. Para ello, y basándose en su influencia, bien establecida en la literatura, en
la regulación de la expresión hepática de genes implicados en
el metabolismo lipídico (35), se analizó la expresión de CPT II,
HMG-CoA-sintasa mitocondrial y PPAR α en los animales
del modelo experimental, así como la influencia del cáncer
en la regulación de la expresión de estos genes por lípidos de
la dieta.
Los resultados de la expresión, junto con los cambios observados en el perfil lipídico y en el peso y la masa corporales,
sugieren que el estado canceroso modificaría la regulación
normal de la expresión de estos genes por los lípidos de la
dieta y que cambios en la expresión del ARNm del receptor
de los ácidos grasos (PPARα) podrían contribuir a tales alteraciones. Este efecto estaría relacionado con el grado de agresividad tumoral(36).
Estudios en humanos
El estudio de la relación entre los lípidos de la dieta y el cáncer
de mama también ha contemplado objetivos aplicados. En uno
de éstos, desarrollado en colaboración con el Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, se pudo demostrar
que determinados ácidos grasos pueden mejorar la respuesta
de las células tumorales mamarias al tratamiento con diversos
agentes terapéuticos. Así, se observó que determinados ácidos
grasos, entre ellos el ácido oleico, aumentan la quimiosensibilidad de las células a los efectos antitumorales de ciertos quimioterápicos, como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®)
y vinorelbina (Navelbine®).
Asimismo, estos ácidos grasos aumentan la eficacia del anticuerpo trastuzumab (Herceptin®), útil en el tratamiento de
los cánceres de mama que presentan una amplificación del
oncogén HER-2/neu (37-39). Además, se han realizado estudios,
mediante resonancia magnética nuclear, de caracterización lipídica en plasma de pacientes de cáncer de mama en comparación con controles normales, y se ha demostrado que existen
diferencias significativas entre ambos grupos. Sin embargo, en
los casos de patología benigna, los resultados fueron similares
a los de los controles(40).
136
CONCLUSIONES
Globalmente, los resultados obtenidos por el grupo investigador indican que el efecto estimulador de las dietas hiperlipídicas de aceite de maíz en el cáncer de mama se produce
fundamentalmente sobre la promoción y se efectúa, al menos
en parte, disminuyendo la diferenciación celular y, quizás,
aumentando el estado de proliferación, mientras que las dietas hiperlipídicas de aceite de oliva ejercerían un papel protector mediante los efectos contrarios. Además, sugieren que
también existe un componente metabólico en cuanto a aporte
energético (41).
En última instancia, todos estos estudios pretenden aportar
nuevos datos a la caracterización de la actividad biológica de
estos nutrientes habituales en la alimentación humana que permitan formular opiniones científicas en relación con la salud de
la población y la seguridad de los alimentos. En consecuencia,
desde el punto de vista de la salud pública, los mencionados
estudios se enmarcarían en el campo de la prevención secundaria, e incluso primaria, del cáncer de mama (42). En este último aspecto, las evidencias científicas aportadas por nuestros
resultados sobre los efectos moduladores negativos del aceite
de oliva sobre el cáncer de mama han sido consideradas en el
establecimiento de consensos internacionales sobre los efectos
saludables del aceite de oliva en los que el grupo ha participado
en calidad de experto (43-45).
AGRADECIMIENTOS
Los trabajos de los autores que se citan en este artículo han sido
financiados en parte por ayudas del Plan Nacional de I+D+I 20002003 y FEDER (BFI 2003-07341), Plan Nacional de I+D+I 20042007 (AGL 2006-07691) y Fundación Patrimonio Comunal Olivarero 2008-2012 (FPCO 2008-165.396).
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