Eficacia y Seguridad Global de los Inhibidores de la Enzima Fosfodiesterasa Tipo5: Qu nos dice la evidencia cient fica?

Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
EFICACIA Y SEGURIDAD GLOBAL DE LOS INHIBIDORES DE
LA ENZIMA FOSFODIESTERASA TIPO 5: ¿QUÉ NOS DICE LA
EVIDENCIA CIENTÍFICA?
Overall efficacy and safety of inhibitors of the enzyme
phosphodiesterase type 5: what does the scientific evidence?
Aníbal Ezquer, Fernando Gilli, Fernando Cenice, Raúl López,
Franco Veglia, Francisco Veglia, Alberto Fernández
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Instituto Urológico Privado Prof. Dr. Ronald Parada Parejas. Tucumán, Argentina
Pág.
34
RESUMEN
ABSTRACT
L
E
a disfunción eréctil (DE) ha sido definida
como la incapacidad de lograr o mantener
una erección suficiente para una actividad sexual
satisfactoria. El Índice Internacional de Función
Eréctil (IIEF) es una escala para cuantificar de
manera reproducible la presencia y severidad de
la disfunción eréctil. Objetivo: realizar una
revisión bibliográfica de la evidencia científica
disponible con respecto a la eficacia y seguridad
global de los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa tipo 5 (5PDE) para el tratamiento
de la DE. Materiales y Métodos: se realizó una
búsqueda en Medline, Pubmed, Biblioteca
Cochrane y Science Direct, seleccionando
estudios que se centraban en pacientes con
d i s f u n c i ó n e ré c t i l y E n s ayo s C l í n i c o s
Aleatorizados, prospectivos o estudios de cohorte
retrospectivo. Resultados: existe mejora
significativa en la función eréctil con el uso de los
tres inhibidores de la 5PDE orales disponibles.
Presentan una buena tolerancia, con efectos
adversos como dolores de cabeza (14.8%), rubor
(4-6%), dispepsia (18.5%), rinitis (5%), efectos
visuales (3%). Conclusión: El tratamiento con los
inhibidores de la 5PDE para la DE presenta una
buena eficacia y seguridad global, con pocas
contraindicaciones absolutas. Los inhibidores de
la 5PDE mejoran significativamente la función
eréctil en hombres con DE.
Correspondencia: Aníbal Ezquer,
Maipú 695, Télefono: (0381) 4223699.
4000.Tucumán, Argentina
E-mail: [email protected]
rectile dysfunction (ED) has been defined as
the inability to achieve or maintain an
erection sufficient for satisfactory sexual activity.
The International Index of Erectile Function
(IIEF) is a scale to reproducibly quantify the
presence and severity of ED. Objective: To conduct
a literature review of the available scientific
evidence regarding the efficacy and overall safety
of inhibitors of the enzyme phosphodiesterase
type 5 (5 PD) for the treatment of ED. Materials
and Methods: We searched Medline, Pubmed,
Cochrane Library and Science Direct, selecting
studies that focused on patients with erectile
dysfunction and randomized clinical trials,
prospective or retrospective cohort studies.
Results: There is significant improvement in
erectile function with the use of inhibitors of 5 PD
three available oral. They have a good tolerance,
with adverse effects such as headaches (14.8%),
flushing (4.6%), dyspepsia (18.5%), rhinitis (5%),
visual effects (3%).Conclusion: Treatment with
inhibitors of 5 PD for ED exhibits good overall
safety and efficacy, with few absolute
contraindications. 5 PD inhibitors significantly
improve erectile function in men with ED
Abreviaturas : DE. disfunción eréctil; IIEF. Índice
internacional de la función eréctil; ECR: ensayos
clínicos randomizados ; GEQ: global efficacy
questions.
INTRODUCCIÓN
L
a disfunción eréctil (DE) ha sido definida por
el Instituto Nacional de Salud (NIH), el Grupo
de Desarrollo de Consenso sobre la Impotencia y
la Asociación Americana de Urología (AUA) como
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
primer inhibidor oral de la 5PDE aprobado por la
FDA (1998). La selectividad relativa de estos
fármacos, el predominio de 5PDE en los cuerpos
cavernosos y el incremento transitorio de óxido
nítrico en los cuerpos cavernosos desencadenado
por la estimulación sexual permiten que el efecto
se localice en el pene.
Este trabajo se llevó a cabo con el objetivo de
realizar una revisión bibliográfica de la evidencia
científica disponible con respecto a la eficacia y
seguridad global de los inhibidores de la 5PDE
para el tratamiento de la DE.
BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA
L
os estudios potencialmente relevantes fueron
identificados por búsqueda electrónica en
Medline, Pubmed, MedlinePlus, Biblioteca
Cochrane y Science Direct, restringido a estudios
en seres humanos, en idioma Inglés. Se utilizaron
como palabras calves (key words): erectile
dysfunction, sildenafil, vardenafil, tadalafil. Se
priorizó el análisis de ensayos clínicos
randomizados (ECR), metanálisis y artículos de
investigación clínica. Las listas de referencias
fueron registradas para identificar artículos
relevantes adicionales. Se seleccionaron los
estudios para su inclusión si se centraban en
pacientes con disfunción eréctil y eran ensayos
controlados aleatorios, prospectivos o estudios
de cohorte retrospectiva.
RESULTADOS
L
os datos de los ensayos aleatorios
controlados con placebo, indican una mejora
significativa en la función eréctil con el uso de los
tres inhibidores de la 5 fosfodiesterasa orales
disponibles (tablas I, II y III). Los trabajos de
vardenafil y tadalafil en general, tuvieron
mayores puntuaciones iniciales en el IIEF en
comparación con sildenafil; se trata de un efecto
conocido en los estudios de medicamentos
debido a que son introducidos en poblaciones de
pacientes que ya han estado expuestas a agentes
de la misma clase de droga.
El Sildenafil administrado a demanda ya
sea en dosis fija o flexibles (que van desde 25 a
100 mg) conduce a un aumento estadísticamente
significativo de 6,4 a 11,7 puntos (p <0,001). Esta
diferencia es de importancia clínica. Sildenafil
demuestra excelente eficacia en pacientes sobre
una amplia gama de edades, con diferentes causas
de DE (causas orgánicas, psicógena y mixta) y en
todos los niveles de gravedad de esta patología.
Todos los estudios de sildenafil incluidos en la
tabla I informan una mejora significativa en las
erecciones en comparación con el placebo según
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
mantener una erección suficiente para una
actividad sexual satisfactoria (1-2). La DE es un
trastorno médico común que tiene un impacto
negativo en la calidad de vida y la autoestima,
pudiendo crear dificultades en las relaciones de
pareja (1). Una variedad de factores orgánicos,
psicógenos, y estilos de vida han sido implicados
en la etiología de DE (3,4). Por otra parte, la DE
está fuertemente relacionada con la edad (pero no
dependen de la edad), con una DE está
fuertemente relacionada con la edad (pero no
dependen de la edad), con una tasa de prevalencia
estimada del 39% en hombres de 40 años de edad,
aumentando a 67% en hombres de 70 años de
edad (5).
El diagnóstico de la disfunción eréctil
(DE) requiere una detallada historia sexual y
médica, examen físico y pruebas de laboratorio.
Las escalas validadas para cuantificar de manera
reproducible la presencia y severidad de la
disfunción eréctil se han convertido en
complementos útiles, pero no son suficientes para
diagnosticar o tratar la disfunción eréctil
correctamente de forma segura.
El Índice Internacional de Función Eréctil
(IIEF)(6) es un ejemplo de dichas escalas basadas
en los síntomas; ha sido fundamental para el
desarrollo de criterios de valoración objetivo, en
los ensayos clínicos aleatorios de agentes
farmacéuticos, y ha sustituido el uso de medidas
fisiológicas de la función eréctil en la fase II y III de
los ensayos clínicos. Este cuestionario de 15
preguntas incluye varios dominios de la función
sexual, incluida la función eréctil (FE) [preguntas
1-5 y 15, puntuación máxima de 30]. Las
respuestas al IIEF permiten la categorización de
la disfunción eréctil como grave [0-10], moderado
[11-16], de leve a moderada [17-20], leve [21-25]
o sin disfunción eréctil [26 – 30]. Diferentes
ensayos por lo general incluyen también
cuestionarios globales de eficacia (GEQ), relativos
a la mejora en la erección y / o el éxito de la
relación sexual.
Dentro de las diferentes opciones terapéuticas
para el tratamiento médico de la DE, el uso de los
Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa (5PDE)(7)
ha cobrado gran importancia en la práctica
médica diaria (Sildenafil, Vardenafil y Tadalafil).
Estos fármacos actúan sobre la enzima que
degrada el segundo mensajero intracelular de la
erección, el GMP cíclico. Su resultado final
consiste en intensificar los efectos naturales del
óxido nítrico sobre el músculo liso de las arterias
cavernosas y los sinusoides mediante la
inhibición del catabolismo del GMP cíclico por
parte de la 5PDE. Estos fármacos son agentes
condicionantes periféricos activos por vía oral
que facilitan las respuestas naturales a la
estimulación sexual por sus efectos en el nivel del
órgano efector (el pene); el Sildenafil fue el
Pág.
35
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
cidos en poblaciones de pacientes que ya han
estado expuestas a agentes de la misma clase de
droga.
El Sildenafil administrado a demanda ya
sea en dosis fija o flexibles (que van desde 25 a
100 mg) conduce a un aumento estadísticamente
significativo de 6,4 a 11,7 puntos (p <0,001). Esta
diferencia es de importancia clínica. Sildenafil
demuestra excelente eficacia en pacientes sobre
una amplia gama de edades, con diferentes causas
de DE (causas orgánicas, psicógena y mixta) y en
todos los niveles de gravedad de esta patología.
Todos los estudios de sildenafil incluidos en la
tabla I informan una mejora significativa en las
erecciones en comparación con el placebo según
lo evaluado por el GEQ (Global Efficacy Questions)
"¿El tratamiento mejorar sus erecciones?". En
general, 67 a 87% de los hombres que recibieron
sildenafil manifestaron una mejoría en sus
erecciones en comparación con 18-33% de los
hombres que recibieron placebo (p <0,001)
(8,9,10,11,12).
Tabla I
Eficacia y seguridad del sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil
Año de
publicación
n
Diseño del
estudio
Valor de
base
IIEF-EF
IIEF
(tratamiento
vs placebo)
GEQ
(tratamiento
vs placebo)
Montorsi y
col(8)
1999
514
Multicéntrico, ECR,
dosis flexible
12,5
67-86% (25100 mg) vs
24%
(p<0,0001)
Dinsmore y
col(9)
Tan y co.(10)
1999
220
10,3
2000
254
Fink y
col(11)
2002
27
trails
Multicéntrico, ECR,
dosis flexible
Multicéntrico, ECR,
dosis flexible
Revisión sistemática
y metaanálisis
19-25 mg
21-50 mg
22,5-100 mg
Vs 12,6
(p<0,001)
21,8 vs 10,1
(p<0,001)
25,1 vs 15,5
(p<0,001)
--------
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
sildenafil
13,3
--------
81% vs 18%
(p<0,0001)
87% vs 33%
(p<0,0001)
78% vs 25%
(p<0,0001)
Tabla II
Eficacia y seguridad del vardenafil en el tratamiento de la disfunción eréctil
vardanafil
Porst et al
Año de
publicación
n
2001
601
Diseño del
Valor de
base
IIEF-EF
estudio
(12)
Multicéntrico,
14,0
ECR, dosis fija
IIEF
(tratamiento
vs placebo)
GEQ
(tratamient
o vs
placebo)
20,9-5 mg
66- 80% (5-20
22,1-10 mg
mg) vs 30%
22,8-20 mg
(p<0,001)
Vs 15,6
(p<0,005)
Hatzichristou
2004
323
et al (13)
Multicéntrico,
ECR,
12,8
dosis
24,2 vs 15,6
86% vs 36%
(p<0,005)
(p<0,005)
17,8-5 mg
65-85% (5-20
21,2-10 mg
mg) vs 28%
21,8-20 mg
(p<0,0001)
flexible
Hellstrom et al
2005
805
(14)
Multicéntrico,
ECR,
13-14
dosis
flexible
Vs 14,8
Markou el
2004
al(15)
Potempa et al
(16)
2004
10
Revisión
-------
trails
sistemática
398
Multicéntrico,
abierto,
Increase
5-7,5
over placebo
13,9
25,9
69% vs 26%
(p<0,00001)
92%
dosis
flexible
Pág.
36
La administración de vardenafil (tabla II) en un
ECR mostró la existencia de un aumento
estadísticamente y clínicamente significativo en la
puntuación IIEF (3 a 8,6 puntos) frente al placebo.
Ta m b i é n s e e v i d e n c i ó u n a
respuesta
significativamente mayor a GEQ (65-85% de
mejora) en comparación con el placebo (26 a 36%,
p<0,005). Las mejoras fueron similares en las
diferentes dosis (de 5 a 20 mg).
El tadalafil ha sido ampliamente estudiado en
una variedad de esquemas de administración.
Debido a su larga vida media (17,5 horas) (17,18)
ha demostrado eficacia cuando se toma a demanda,
tres veces por semana y todos los días. Los estudios
que evalúan la administración diaria del tadalafil
(tabla III) en varios esquemas, indican que dosis
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
Tabla III
Eficacia y seguridad del tadalafil en el tratamiento de la disfunción eréctil
Año de
tadalafil
Padma-Natha et
N
publicación
2001
179
al.(21)
Diseño de
Valor de
IIEF
GEQ
estudio
base
(tratamiento
(tratamiento
IIEF
vs placebo)
vs placebo)
15,0
19,3-2 mg
51-81% (2-25
22,9-5 mg
mg) vs 17%
23,6-10 mg
(p<0,005)
Multicéntrico, ECR,
dosis fija
Vs 14,7
Porst et al.(20)
2006
268
Multicéntrico, ECR,
13,4
5 mg o 10 mg dosis
diaria vs placebo
22,8-5 mg
85% vs 28%
22,8-10 mg
(p<0,001)
vs 15,0
(p<0,001)
Rajfer et al.(19)
2007
287
Multicéntrico, ECR,
13,4
19,1-2,5 mg
63-73% (2,5-5
2,5 o 5 mg dosis
20,8-5 mg
mg) vs 26%
diaria vs placebo
21,8-20 mg
(p<0,001)
(p<0,001)
MacMahon et
2005
140
al.(22)
Carson et al.(23)
Multicéntrico, ECR,
20 mg dosis fija
2005
195
Multicéntrico, ECR,
20 mg dosis fija
SEGURIDAD
E
n general, los inhibidores de la 5PDE son bien
tolerados, los estudios muestran pocos
pacientes que debieron terminar el tratamiento
debido a efectos adversos. Los efectos secundarios
de estos medicamentos tienden a relacionarse con
la dosis. En general, los hombres pueden presentar
dolores de cabeza (14.8%), rubor (4-6%),
dispepsia (18.5%), rinitis (5%), efectos visuales y
la visión azul (3%). La pérdida súbita de la
audición es rara, como la neuropatía óptica
isquémica, que puede ocurrir en pacientes con
factores de riesgo subyacentes. Las
contraindicaciones absolutas para todos los
inhibidores de la 5PDE incluyen el uso de
concomitante de nitratos. También debe tenerse
precaución en pacientes que toman antagonistas
alfa-adrenérgicos, fármacos inhibidores de
CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, ketoconazol,
inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina),
el consumo excesivo de alcohol, y en aquellos
pacientes con baja presión arterial basal, isquemia
coronaria activa e insuficiencia cardíaca
congestiva.
COMENTARIOS
E
15,6
stos medicamentos tienden a perder eficacia
en los hombres, incluso después de años de
uso. El tratamiento debe ser continuado en dosis
22,8
vs
12,7
78% vs 12,8%
13,5
73% vs 15%
(p<0,001)
13
19,5
vs
(p<0,001)
(p<0,001)
más elevadas de hasta tres intentos por separado,
antes de admitir el fracaso de un
medicamento (14-24).
Un área de controversia es el impacto de los
inhibidores de la 5PDE sobre la función sexual de
los hombres sin disfunción eréctil. Un pequeño
ensayo clínico (25) administró una dosis fija de
sildenafil a 47 hombres sin disfunción sexual
significativa. Los que recibieron placebo no
mostraron una mejoría en la función eréctil,
mientras que el sildenafil demostró un aumento
estadísticamente significativo de dos puntos en las
puntuaciones del IIEF. Sin embargo, el tamaño de
la muestra, la falta de datos de dosis-respuesta, y la
importancia clínica cuestionable del aumento en
las puntuaciones reducen la calidad de la
evidencia.
En este contexto Bechara et al. (26)
publicaron un trabajo sobre el uso recreacional
del los 5PDE en sujetos jóvenes sin disfunción
eréctil. Este estudio incluyó un total de 321
individuos, con una edad promedio de 25 años.
Los autores encontraron que, entre las principales
razones que llevaron a los participantes a ingerir
la medicación fueron la necesidad de conseguir
una erección más duradera, aumentar la
frecuencia de las relaciones sexuales y retrasar la
eyaculación. Es importante recalcar que un 27,5%
manifestaron que su principal razón fue por
curiosidad. Finalmente un 72,5% manifestó una
mejora en en su actividad sexual (aumento del
deseo sexual, mayor rigidez y duración de la
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Vs 14,6
Pág.
37
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
y duración de la erección). Sin embargo, se
evidenció que solo un 30,5 % de los participantes
tenía conocimiento de las contraindicaciones
para el uso de estas drogas.
A título de conclusión los autores describen que
el 21,5% de los hombres jóvenes entre 18 y 30
años consumen 5PDE como droga recreacional.
La mayoría lo hace junto con alcohol u otras
drogas sin un control médico, lo que puede llevar
a un importante problema en la salud pública.
No encontramos ningún ensayo clínico riguroso
diseñado para evaluar la eficacia comparativa de
los tres inhibidores de la 5PDE disponibles. Un
metaanálisis (27) llegó a la conclusión de que a
dosis máximas, los tres fármacos mejoran las
puntuaciones IIEF por 7-10 puntos con respecto
Figura 1.- Comparación de la eficacia global de los Inhibidores
5PDE según la dosis
RECOMENDACIONES
· Los inhibidores de la 5PDE mejoran
significativamente la función eréctil en hombres
con DE (Grado A).
· El tratamiento para la DE debe comenzar con
uno de los inhibidores de la 5PDE y efectuar por
lo menos tres intentos con el fármaco de elección,
luego intentar con otro del mismo grupo (Grado
B).
BIBLIOGRAFÍA
Pág.
38
al tratamiento con placebo. Las puntuaciones de
los estudios combinados indican que el
sildenafil puede ser ligeramente más eficaz que
el vardenafil, pero las diferencias entre las
drogas fueron leves. En la fig. 1 se expone de
manera comparativa la eficacia global de los
inhibidores de la 5PDE de acuerdo a los datos
obtenidos en esta revisión.
Es importante remarcar el hecho que este
grupo de drogas presenta buena eficacia y
seguridad para pacientes con enfermedad
vasculogenica (28), diabetes (29) y con DE
secundaria a prostatectomía radical(30). Sin
embargo, el análisis de dicha evidencia escapa al
objetivo de este trabajo.
1)NIH Consensus Development Panel on
Impotence: Impotence. JAMA 1993; 270:
83–90
2)Montague DK, Barada JH, Belker AM, et al.
Clinical guidelines panel on erectile
dysfunction: summary report on the treatment
of organic erectile dysfunction. J Urol. 1996;
156: 2007–2011.
3)Kaiser FE, Viosca SP, Morley JE, et al. Impotence
and aging: clinical and hormonal factors. J Am
Geriatr Soc 1988; 36: 511–519.
4)Morley J.: Impotence. Am J Med 1986; 80:
897–905.
5)Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et
al. Impotence and its medical and psychosocial
correlates: results of the Massachusetts Male
Aging Study. J Urol 1994; 151: 54 – 61.
6)Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The
International Index of Erectile Function (IIEF):
a multidimensional scale for assessment of
erectile dysfunction. Urology .1997; 49(6):822830.
7)Carson,C C. III. Inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5: situación de esta clase
terapéutica. Urol Clin N A.; 2007; 34: 507 – 515.
8)Montorsi F, McDermott TE, Morgan R, et al.
Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil
in the treatment of erectile dysfunction of
various etiologies. Urology 1999; 53(5):10111018.
9)Dinsmore WW, Hodges M, Hargreaves C,
Osterloh IH, et al. Sildenafil citrate (Viagra) in
erectile dysfunction: near normalization in
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
WE, et al. On- demand IC351 (Cialis) enhances
erectile function in patients with erectile
dysfunction. Int J Impot Res. 2001; 13 (1):2-9.
22)McMahon CG, Stuckey BG, Lording DW, et al.
A 6-month study of the efficacy and safety of
tadalafil in the treatment of erectile
dysfunction: a randomised, double-blind,
parallel-group, placebo-controlled study in
Australian men. Int J Clin Pract .2005;
59(2):143-149.
23)Carson C, Shabsigh R, Segal S, et al. Efficacy,
safety, and treatment satisfaction of tadalafil
versus placebo in patients with erectile
dysfunction evaluated at tertiary-care academic
centers. Urology. 2005; 65(2):353-359.
24)Hatzimouratidis K, Moysidis K, Bekos A,
et al. Treatment strategy for “non-responders”
to tadalafil and vardenafil: a real-life study. Eur
Urol. 2006; 50(1):126-132.
25)Gruenwald I, Leiba R, Vardi Y. Effect of
sildenafil on middle- aged sexually active
males with no erectile complaints: a
randomized placebo-controlled double-blind
study. Eur Urol 55(4):969-76, 2009.
26)Bechara A, Casabé A, De Bonis W et al.
Recreational use of Phosphodiesterase Type 5
Inhibitors by Healthy Young Me. J Sex Med . 2010;
7:3736-3742.
27)Berner MM, Kriston L, Harms A. Efficacy of
PDE-5-inhibitors for erectile dysfunction. A
comparative meta-analysis of fixed-dose
regimen randomized controlled trials
administering the International Index of
Erectile Function in broad-spectrum
populations. Int J Impot Res .2006;18(3):22935.
28)Davidzon I., Rege E. y Moisés M. Eficacia y
Seguridad de los Inhibidores de la 5
Fosfodiesterasa en pacientes con enfermedad
vasculogénica. Medicina Sexual Basada en la
Evidencia – Encuentro Argentino
Multidisciplinario. Sociedad Argentina de
Urología.2010; 59-64.
29)Rey Vazachi G., Gueglio G., Bertolino V., Ares J.
Tratamiento de la disfución eréctil con
inhibidores de la 5 fosfodiesterasa en pacientes
diabéticos. Medicina Sexual Basada en la
Evidencia – Encuentro Argentino
Multidisciplinario. Sociedad Argentina de
Urología. 2010: 65-75.
30)Casabé AR, Bechara, AJ y Mazza, ON. Eficacia y
seguridad de los inhibidores de la 5
fosfodiesterasa en pacientes con disfunción
eréctil secundaria a prostatectomía radical.
Medicina Sexual Basada en la Evidencia –
Encuentro Argentino Multidisciplinario.
Sociedad Argentina de Urología. 2010: 77-84.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
men with broad-spectrum erectile dysfunction
compared with age-matched healthy control
subjects. Urology. 1999; 53(4):800-805.,
10)Tan HM, Moh CL, Mendoza JB, et al. Asian
Sildenafil Efficacy and Safety Study (ASSESS1):a
double-blind,
placebo-controlled,
flexible-dose study of oral sildenafil in
Malaysian, Singaporean, and Filipino men with
erectile dysfunction. The Assess-1 Study Group.
Urology. 2000; 56(4):635-640.
11)Fink HA, MacDonald R, Rutks IR, et al.
Sildenafil for male erectile dysfunction: a
systematic review and meta-analysis. Arch
Intern Med. 2002; 162(12):1349-1360.
12)Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H, et al. The
efficacy and tolerability of vardenafil, a new,
oral, selective phosphodiesterase type 5
inhibitor, in patients with erectile dysfunction:
the first at-home clinical trial. Int J Impot Res.
2001; 13 (4):192-199.
13)Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J, et al.
The efficacy and safety of flexible-dose
vardenafil (Levitra) in a broad population of
European men. Eur Urol. 2004; 45(5):634-641.
14)Hellstrom WJ, Elhilali M, Homering M, et al.
Vardenafil in patients with erectile dysfunction:
achieving treatment optimization. J Androl.
2005; 26(5):604-609.
15)Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, et al.
Vardenafil (Levitra) for erectile dysfunction: a
systematic review and meta-analysis of clinical
trial reports. Int J Impot Re.s. 2004; 16(6):470478.
16)Potempa AJ, Ulbrich E, Bernard I, et al. Efficacy
of vardenafil in men with erectile dysfunction: a
flexible-dose community practice study. Eur
Urol. 2004; 46(1):73-79.
17)Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, et al.
Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile
dysfunction at 24 and 36 hours after dosing: a
randomized controlled trial. Urology. 2003;
62(1):121-125.
18)Young JM, Feldman RA, Auerbach SM, et
al.Tadalafil improved erectile function at
twenty-four and thirty-six hours after dosing in
men with erectile dysfunction: US trial. J Androl.
2005; 26(3):310-318.
19)Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP, et al. Tadalafil
dosed once a day in men with erectile
dysfunction: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study in the US. Int J Impot
Res. 2007;19(1):95-103.
20)Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of
the efficacy and safety of once-a-day dosing of
tadalafil 5mg and 10mg in the treatment of
erectile dysfunction: results of a multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Eur Urol. 2006; 50(2):351-359.
21)Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman
Pág.
39