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Fibrosis hepática de origen incierto
en pacientes infectados por el VIH:
prevalencia y factores asociados
Trabajo presentado por Inés Pérez Camacho, licenciada
en Medicina para optar al grado de Doctor.
Fdo: Inés Pérez Camacho.
Córdoba, 2 de diciembre de 2008
TITULO: FIBROSIS HEPÁTICA DE ORIGEN INCIERTO EN PACIENTES
INFECTADOS POR EL VIH: PREVALENCIA Y FACTORES
ASOCIADOS
AUTOR: INES PEREZ CAMACHO
© Edita: Servicio de Publicaciones de la Universidad de Córdoba. 2009
Campus de Rabanales
Ctra. Nacional IV, Km. 396
14071 Córdoba
www.uco.es/publicaciones
[email protected]
ISBN-13: 978-84-7801-941-0
D.L.: CO-505-2009
Tesis doctoral
3
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
D. ANTONIO RIVERO ROMÁN, PROFESOR ASOCIADO DE LA
FACULTDAD DE MEDICINA DE CÓRDOBA Y JEFE DE SECCIÓN
DE LA UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA DE ENFERMEDADES
INFECCIOSAS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE REINA
SOFÍA.
HAGO CONSTAR:
Que el trabajo titulado “FIBROSIS HEPÁTICA DE ORIGEN INCIERTO
EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIH: PREVALENCIA Y
FACTORES ASOCIADOS” ha sido realizado por Dña. Inés Pérez
Camacho bajo mi dirección y que reúne los méritos suficientes para
ser defendido ante el tribunal correspondiente y poder optar al
grado de Doctor en Medicina y Cirugía.
Lo que firmo en Córdoba a 2 de diciembre de 2008
Fdo: Dr. Rivero Román
4
Tesis doctoral
Dña. ÁNGELA CAMACHO ESPEJO, INVESTIGADORA DE LA
FUNDACIÓN REINA SOFÍA Y CAJASUR, ADSCRITA A LA
UNIDAD
DE
GESTIÓN
CLÍNICA
DE
ENFERMEDADES
INFECCIOSAS DEL HOSPITAL REINA SOFÍA
HAGO CONSTAR:
Que el trabajo titulado “FIBROSIS HEPÁTICA DE ORIGEN INCIERTO
EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIH: PREVALENCIA Y
FACTORES ASOCIADOS” ha sido realizado por Dña. Inés Pérez
Camacho bajo mi dirección y que reúne los méritos suficientes para
ser defendido ante el tribunal correspondiente y poder optar al
grado de Doctor en Medicina y Cirugía.
Lo que firmo en Córdoba a 2 de diciembre de 2008
Fdo: Dra. Camacho Espejo
5
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
6
Tesis doctoral
ÍNDICE ANALÍTICO
I. INTRODUCCIÓN .................................................................10
1. Infección por el VIH ...........................................................10
2. Hepatopatías en pacientes infectados por el VIH.....................11
2.1. Co-infección por VHC/VHB ............................................12
2.1.1. Co-infección por VHC .............................................12
2.1.2. Co-infección por VHB .............................................15
2.2. Hepatotoxicidad por antirretrovirales ..............................16
3. Fibrosis hepática................................................................19
3.1. Clasificación de la fibrosis hepática.................................20
4. Fibrosis hepática de origen incierto.......................................29
4.1. Fibrosis hepática y alcohol ............................................30
4.2. Fibrosis hepática y esteatosis hepática no alcohólica .........31
4.3. Fibrosis hepática y VIH .................................................32
5. Métodos evaluación de fibrosis hepática ................................33
5.1. Biopsia hepática ..........................................................33
5.2. Marcadores serológicos.................................................35
5.3. FibroScan ...................................................................37
5.3.1. FibroScan en pacientes monoinfectados por VHC ........39
5.3.2. FibroScan en pacientes co-infectados por VIH-VHC .....40
5.3.3. FibroScan en pacientes con infección por el VIH .........41
5.3.4. FibroScan: puntos de corte .....................................41
5.3.5. FibroScan y marcadores serológicos .........................43
II. HIPÓTESIS.......................................................................44
III. OBJETIVOS .....................................................................46
IV. MATERIAL Y MÉTODOS......................................................47
1. Diseño y población.............................................................47
2. Criterios de inclusión:.........................................................47
3. Criterios de exclusión .........................................................47
4. Tamaño de la muestra........................................................48
5. Variables e instrumentos de medida .....................................48
6. Análisis estadístico.............................................................51
7
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
V. RESULTADOS....................................................................53
1. Descripción general de la muestra........................................53
2. Características epidemiológicas y clínicas de la población.........53
3. Características relacionadas con la infección por el VIH ...........54
3. Determinación de fibrosis hepática y sus posibles causas.........56
4. Análisis univariante ............................................................57
4.1. Análisis univariante de las variables epidemiológicas, clínicas
y aquellas relacionadas con la infección por el VIH ..................57
4.1. Análisis univariante de de los diferentes fármacos
antirretrovirales y del tiempo de exposición a cada uno de ellos 60
4.1.1. Análisis univariante de los diferentes fármacos
antirretrovirales..............................................................61
4.1.2. Análisis univariante del tiempo de exposición a los
distintos fármacos antirretrovirales....................................66
5. Análisis multivariante .........................................................70
5.1. Análisis multivariante realizado con fármacos
antirretrovirales .................................................................71
5.2. Análisis multivariante realizado con tiempo de exposición a
fármacos antirretrovirales ...................................................72
5.3. Análisis multivariante realizado con fármacos
antirretrovirales categorizados por exposición reciente ó previa 73
VI. DISCUSIÓN .....................................................................75
VII. CONCLUSIONES ..............................................................83
VII. BIBLIOGRAFÍA ................................................................84
8
Tesis doctoral
9
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
I. INTRODUCCIÓN
1. Infección por el VIH
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) pertenece a la
familia de los retrovirus. Se han identificado dos tipos, VIH-1 y VIH2 que tienen características epidemiológicas similares, aunque el
VIH-2 es menos patógeno. Las vías demostradas de transmisión del
VIH son la sexual, la sanguínea, los tejidos y la vertical. En ausencia
de tratamiento antirretroviral (TAR), desde que se produce la
infección aguda por VIH hasta que aparece una enfermedad
indicativa de SIDA puede transcurrir desde menos de un año hasta
más de 15 años, habiéndose observado que el 50% de los
infectados desarrollan el la enfermedad en los primeros 10 años de
infección. En países desarrollados esta evolución ha sido modificada
de forma drástica mediante el uso del tratamiento antirretroviral de
gran eficacia (TARGA) [1]. Este tratamiento ha demostrado ser muy
efectivo para evitar la progresión de la infección por el VIH. La
introducción del TARGA ha mejorado de forma sustancial el
pronóstico de los pacientes infectados por el VIH [2], como
consecuencia de un descenso de la aparición de infecciones
oportunistas, de la incidencia de SIDA y de la mortalidad [3, 4]. Sin
embargo, el aumento de la supervivencia de los pacientes ha
motivado que otras comorbilidades que con frecuencia complican la
infección por el VIH como la hepatitis crónica por virus de la
10
Tesis doctoral
hepatitis C cobren especial protagonismo en la era TARGA, de este
modo la cirrosis hepática, se ha erigido en una de las causas más
importantes de morbimortalidad en esta población [5-9].
2. Hepatopatías en pacientes infectados por el VIH
La presencia de cierto grado de lesión hepática en el
paciente infectado por el VIH es un hecho frecuente, normalmente
como consecuencia de la existencia de coinfección por los virus de
la hepatitis B (VHB) ó C (VHC) [10], por la ingesta de alcohol, de
esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades autoinmunes, lesiones
por fármacos o daño por reconstitución inmune. Los virus de la
hepatitis comparten vías de transmisión con el VIH [11, 12], por
ello la prevalencia de hepatitis crónica viral está aumentada en los
individuos infectados por el VIH. En España el 65 y 5% de estos
pacientes presentan respectivamente coinfección por el VHC y por
el VHB [13]. Además, la coexistencia de una coinfección por un
virus de la hepatitis y el VIH en un mismo individuo puede producir
interferencias bidireccionales entre ambos agentes, que hacen muy
complejo el manejo de estas personas. En segundo lugar, el
consumo de más de 50 g/día de etanol es reconocido por un tercio
de los pacientes con hepatitis virales e infección por el VIH [14]. Por
otra parte, la prevalencia de esteatosis hepática de origen no
alcohólico, está aumentada en los pacientes infectados por el VIH,
11
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
pudiendo evolucionar hacia estadíos avanzados de enfermedad
hepática [15].
El paciente infectado por el VIH portador de una hepatopatía
crónica presenta rasgos peculiares que pueden modificar su manejo
clínico. En estos individuos, particularmente cuando desarrollan
enfermedad hepática en fase terminal, el metabolismo de los
fármacos antirretrovirales puede verse alterado [16, 17] ya que, las
tasas de metabolización de los fármacos en esta situación clínica
pueden llegar a reducirse de forma significativa [18]. Todo ello
puede motivar que en pacientes con enfermedad hepática avanzada
se requiera el ajuste de dosis de algunos fármacos antirretrovirales.
Recientemente se ha comunicado que la determinación de niveles
plasmáticos de fármacos antirretrovirales no mejora el resultado del
TARGA [19]. Sin embargo los resultados de este estudio no pueden
ser extrapolable al escenario del paciente con enfermedad hepática
avanzada [15].
2.1. Co-infección por VHC/VHB
2.1.1. Co-infección por VHC
Alrededor del 30% de los pacientes infectados por el VIH
están coinfectados por el VHC en Europa occidental y Estados
Unidos [20, 21], llegando al 70-90% en algunos grupos especiales
como los usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) [3]. Las
12
Tesis doctoral
complicaciones de la hepatopatía crónica por VHC se han convertido
en la principal causa de hospitalización y de muerte en pacientes
infectados por el VIH en la era post-TARGA [7].
La fibrosis hepática (FH) en la hepatopatía crónica por VHC
sigue una evolución acelerada en los pacientes con infección por el
VIH, en comparación con los pacientes sin esta coinfección [22]. Las
elevadas tasas de progresión de la fibrosis que se observan en la
coinfección por el VIH/VHC se traducen clínicamente en un curso
más rápido de la hepatopatía crónica en sus distintas fases. En
primer lugar, el tiempo de evolución a cirrosis se acorta hasta la
tercera parte, el riesgo de desarrollar cirrosis se duplica y el de
presentar una descompensación de la cirrosis aumenta en seis
veces [23]. En segundo lugar, una vez establecida la cirrosis por el
VHC, después de la primera descompensación de la hepatopatía, la
supervivencia
de
los
pacientes
infectados
por
el
VIH
está
intensamente acortada [24]. No está claro cuáles son los factores
que determinan la progresión acelerada de la FH en la infección por
el VIH. El sexo no parece influir en el curso de la enfermedad
hepática [14, 22, 25-27], como parece hacerlo en los pacientes no
infectados por el VIH. La edad más avanzada en el momento de la
infección por el VHC se ha relacionado con una progresión más
rápida de la fibrosis [14, 22, 26, 27]. Sólo algunos trabajos han
encontrado una relación entre la evolución de la FH y consumo de
alcohol en pacientes co-infectados por VIH-VHC [22, 27, 28]. En
13
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
cuanto al propio VHC, parece que el genotipo 3 está relacionado con
un incremento de la progresión de FH en pacientes infectados por el
VIH [29]. En lo referente a variables relacionadas con la infección
por el VIH, un recuento bajo de células CD4 se ha asociado
sistemáticamente con la progresión acelerada de la enfermedad
hepática [14, 22, 30, 31].
Además, como se ha manifestado previamente, los pacientes
con
hepatopatía
crónica
presentan
con
frecuencia
problemas
relacionados con el uso de fármacos que se metabolizan en el
hígado. De tal manera, todos los fármacos antirretrovirales pueden
ser potencialmente hepatotóxicos, como se ha documentado en
numerosos estudios [32, 33]. La frecuencia de hepatotoxicidad
grave (definida como una elevación > 5 veces el límite superior de
la
normalidad
de
alaninoaminotransferasa
(ALT)
y/o
aspartatoaminotransferasa (AST), según el criterio empleado por
los AIDS Clinical Trials Group) ó un incremento superior a 3,5 veces
el valor basal en caso de elevación de las transaminasas basales
[34], en los pacientes co-infectados está en torno al 10%, mientras
que en los pacientes infectados únicamente por el VIH es
aproximadamente del 5%. En esta población la presencia del VHC
es un factor de riesgo que aumenta de 2 a 10 veces las
posibilidades de desarrollar elevación de enzimas hepáticas durante
el TAR [35]. Sin embargo, el desarrollo de fallo hepático como
consecuencia de la hepatotoxicidad secundaria a TAR, es raro,
14
Tesis doctoral
aproximadamente 1 caso por 100 a 1.000 personas/año, y
generalmente sucede en pacientes con hepatopatía avanzada
subyacente [35]. Aunque, hay que tener en cuenta que, la toxicidad
hepática vinculada a prácticamente todos los regímenes de TARGA
podría empeorar la evolución de la FH [36].
2.1.2. Co-infección por VHB
El VHB es un virus DNA perteneciente a la familia de los
hepadnavirus. Existe una elevada prevalencia de infección por VHB
en pacientes infectados por el VIH, tanto en el momento del
diagnóstico de la infección por VIH como durante la evolución de
ésta, debido al mantenimiento de prácticas sexuales de riesgo [37].
El efecto del VHB sobre el pronóstico del VIH no está claro. Mientras
algunos estudios han sugerido que podría inducir una progresión
más rápida a SIDA y una menor supervivencia, otros trabajos no
han objetivado ninguna asociación entra co-infección por VHB,
depleción de linfocitos CD4 o mortalidad [38]. Por el contrario, el
VIH sí parece modificar el curso de la infección por VHB. La
inmunodepresión asociada a la infección por el VIH da lugar en los
pacientes infectados por el VHB a mayores tasas de cronicidad y
aumenta la replicación del VHB [39]. A pesar de que los valores de
ADN del VHB son mayores, la inflamación hepática tiende a ser
menos intensa en los pacientes co-infectados por el VIH/VHB. Sin
15
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
embargo, la progresión de la FH es más rápida en los pacientes coinfectados [40], posiblemente por la facilitación de la replicación del
VHB. Debido a ello, el riesgo de desarrollar enfermedad hepática
avanzada es mayor en los pacientes infectados por el VIH con
hepatitis B crónica que en los no co-infectados [41]. Finalmente, la
mortalidad de causa hepática está incrementada entre los pacientes
con hepatitis B crónica e infección por el VIH1. Por el contrario, el
TAR previene la muerte por enfermedad hepática avanzada en los
pacientes coinfectados por el VIH y el VHB [42].
2.2. Hepatotoxicidad por antirretrovirales
La hepatotoxicidad es una de las causas más frecuentes de
suspensión del TAR [43], lo cual dificulta el mantenimiento de la
supresión viral prolongada de la infección por VIH y genera visitas
médicas y pruebas diagnósticas que incrementan el gasto sanitario.
Su incidencia ha aumentado en los últimos años, así, en EEUU la
retirada del TAR por toxicidad hepática pasó del 6% en 1996 al
32% en 1999 [7]. La hepatotoxicidad puede tener gravedad
diversa. En algunos casos cursa con ausencia de síntomas y
resolución espontánea, mientras que en otros puede evolucionar a
fallo
hepático
agudo
con
desenlace
mortal
[44,
45].
La
hepatotoxicidad grave tras iniciar TARGA ocurre en un 10-15% de
los pacientes, según las series [46-48].
16
Tesis doctoral
La posibilidad de toxicidad hepática se plantea cuando en el
perfil bioquímico se objetivan alteraciones de los parámetros
relacionados con el hígado. Se definen distintos patrones según
predomine la elevación de transaminasas, en cuyo caso se
denomina
hepatocelular;
el
incremento
de
las
enzimas
de
colestasis, denominándose entonces colestásico y mixto si hay
aumento de todos los parámetros. Existe cierta disparidad entre los
distintos estudios acerca de la gradación de la hepatotoxicidad,
aunque la más aceptada es la escala de los AIDS Clinical Trials
Group [34] que ya hemos comentado con anterioridad.
Sin embargo algunas enfermedades hepáticas que con
frecuencia se asocian a la infección por VIH pueden producir
elevación de enzimas hepáticas dificultando el diagnóstico de
reacción adversa a fármacos antirretrovirales. Entre ellas, hepatitis
por los virus A, B, C y D, el citomegalovirus y el virus de EpsteinBarr, así como algunos fármacos de uso frecuente en estos
pacientes (cotrimoxazol, isoniazida), el abuso de alcohol, consumo
de drogas con perfil hepatotóxico, litiasis biliar, hemocromatosis y
el déficit de alfa-1-antitripsina.
La
hepatotoxicidad
hepática,
sobre
todo
la
grave,
es
claramente más frecuente en sujetos tratados con TARGA coinfectados por VHC y/o VHB [49], sin embargo las consecuencias de
la elevación de enzimas hepáticas tras iniciar TARGA en pacientes
co-infectados no se conoce bien.
17
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Hay varios mecanismos de hepatotoxicidad asociada al uso
de antirretrovirales, entre ellos destacamos, la toxicidad directa
dosis-dependiente, habiéndose objetivado en este sentido una
correlación entre los niveles plasmáticos de nevirapina (NVP) y el
daño hepático [50]. Las reacciones idiosincrásicas en las que, los
hepatocitos ponen en marcha mecanismos de citoprotección frente
al estrés oxidativo desencadenado por el metabolismo de los
fármacos [51]. Las reacciones de hipersensibilidad no se relacionan
con la dosis del fármaco y están predispuestas por factores
genéticos del huésped. NVP y abacavir (ABC) son ejemplos de
antirretrovirales que producen hepatotoxicidad por este mecanismo
[52, 53]. La toxicidad mitocondrial que produce esteatosis hepática
microvesicular y que puede evolucionar a esteatosis macravesicular,
necrosis focal, fibrosis, colestasis, proliferación de los dúctulos
biliares
y
aparición
de
cuerpos
de
Mallory.
Los
ITIAN
son
potencialmente tóxicos para la mitocondria debido a su capacidad
de inhibir la ADN polimerasa gamma, la enzima responsable de la
replicación
del
ADN
mitocondrial
[54,
55].
Por
último,
la
administración de TAR en pacientes co-infectados por VIH-VHC/B
gravemente inmunodeprimidos, puede producir la aparición de
hipertransaminasemia
e
incluso
hepatitis
sintomática
como
consecuencia de un síndrome de reconstitución inmune [56, 57].
18
Tesis doctoral
3. Fibrosis hepática
La FH es el resultado de la respuesta biológica hepática a
una agresión crónica con el consiguiente remodelado de la
estructura del hígado. Así, en los pacientes con infección crónica por
el virus de la hepatitis
C (VHC) el hígado responde al daño
producido por este agente externo, desarrollando una respuesta
inflamatoria
con
aparición
de
fibrogénesis.
Inicialmente,
la
fibrogénesis es un proceso dinámico que trata de reparar el daño
originado por una agresión externa y que se caracteriza por la
síntesis de moléculas de la matriz extracelular, proteínas (colágeno
y elastina), glicoproteínas (fibronectina y laminina) y proteoglicanos
organizados e interconectados. Esta síntesis está compensada por
los mecanismos de fibrinolisis que destruyen esta matriz [58, 59].
Estos mecanismos no órgano-específicos, tienen como objetivo
detener el daño producido por las agresiones externas, sin
embargo, cuando se perpetúan en el tiempo, tienen como resultado
un disbalance entre fibrogénesis y fibrinolisis a favor de la
fibrogénesis,
y
en
consecuencia
una
acumulación
de
matriz
extracelular que origina una destrucción de la arquitectura hepática
[60]. En resumen, la fibrogénesis, inicialmente desarrollada por el
organismo como un proceso beneficioso, puede llegar a ser
perjudicial para éste, si persiste la agresión externa. La fibrogénesis
está directamente relacionada con la activación de las células
estrelladas hepáticas [61]. En presencia de daño hepático, estas
19
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
células adquieren un fenotipo similar al de los fibroblastos y
producen y remodelan la matriz extracelular [62]. Varios factores se
han implicado en la fibrogénesis hepática: citoquinas, quimioquinas,
receptores
de
matriz
extracelular,
endotelina,
norepinefrina,
moléculas
inhbidores
de
de
adhesión,
metalloproteinasa
y
factores de crecimiento. El TGF-β. (platelet derived growth factor) y
citoquinas como la Interleuquina (IL) 10, la IL-13 y la angiotensina
II,
juegan un papel relevante en la activación de las células
estrelladas [63].
3.1. Clasificación de la fibrosis hepática
La biopsia hepática es por lo general necesaria e importante
para evaluar la extensión de la actividad de necrosis e inflamación y
de la fibrosis. Sin embargo, la evaluación cualitativa de la FH y de la
actividad se ve muy limitada por la variabilidad inter-observador.
Debida a la necesidad de realizar una evaluación objetiva de
los hallazgos de fibrosis y actividad en los ensayos clínicos
controlados
de
regímenes
terapéuticos,
se
han
desarrollado
numerosos sistemas de estadiaje o gradación de las lesiones
anatomopatológicas.
Los
hallazgos
anatomopatológicos
ofrecen
evidencia directa de dos aspectos importantes: el grado de
actividad necroinflamatoria (“grado” de enfermedad) y la cantidad
de fibrosis, la medida de los cambios arquitecturales y de la
20
Tesis doctoral
presencia de cirrosis (“estadio” de enfermedad). El grado de
inflamación fluctúa con el tiempo, mientras que el estadio de
fibrosis es consecuencia del proceso de necrosis. Cada sistema de
gradación asigna una puntuación numérica a cada una de las tres
principales alteraciones encontradas en la hepatitis crónica viral:
- Inflamación de los tractos portales
- Necrosis y apoptosis del parénquima
- Fibrosis hepática
De este modo, las diferentes biopsias se pueden comparar
más
rápidamente.
Pero
existen
al
menos
cuatro
problemas
importantes asociados con la puntuación histológica:
1º.- Aunque la puntuación puede representar una progresión
linear, las diferencias de gravedad de la lesión pueden no
representarse por la puntuación.
2º.- Algunos sistemas de puntuación, mezclan la inflamación
con la fibrosis y la puntuación total de dos biopsias puede se la
misma, pero no el grado de lesión histológica.
3º.- El resultado de la puntuación recae en extrapolar los
hallazgos de un pequeño fragmento de tejido a un órgano que pesa
más de 1,5 kg., y aunque en el caso de la hepatitis crónica por virus
C, la lesión suele ser muy uniforme en todo el órgano, a diferencia
de otras enfermedades como la cirrosis biliar primaria, una única
biopsia y su puntuación pueden no ser representativas del órgano
entero.
21
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
4º.- Hay que tener en cuenta que el pronóstico de la
enfermedad no debe basarse exclusivamente en la gravedad del
daño hepático en el momento de la biopsia, ya que otros factores
pueden influir, como son la duración de la infección, el abuso de
alcohol, etc.
Los
sistemas
de
puntuación
de
los
hallazgos
anatomopatológicos en la biopsia hepática más importantes y más
usados de la literatura son, la puntuación HAI (Histology Activity
Index) o Índice de Knodell (tabla 1) [64] , que es la puntuación
combinada para necrosis, inflamación y fibrosis; la puntuación HAI
(Histology Activity Index) modificada (también llamada Índice
Ishak) (tabla 2) [65], que evalúa la gradación de la puntuación
necroinflamatoria y estadiaje de la fibrosis por separado y el
sistema METAVIR (tabla 3) [66], que también evalúa la fibrosis y
actividad histológica de manera independiente. El sistema de
Scheuer (tabla 4) es menos completo que la puntuación HAI, dando
la misma importancia a la actividad lobular y porta y agrupa las
lesiones periportales y portales en una única categoría [67].
22
Tesis doctoral
Tabla 1: Puntuación HAI (Histology Activity Index) o Índice de
Knodell
I. Necrosis periportal +/- en puentes
A. Ninguna
0
B. Necrosis “piecemeal” leve
1
C. Moderada necrosis “piecemeal” (<50% de la circunferencia
de la mayoría de los tractos portales)
3
D. Marcada necrosis “piecemeal” (>50% de la circunferencia)
4
E. Moderada necrosis “piecemeal” más necrosis en puentes
5
F. Marcada necrosis “piecemeal” más necrosis en puentes
6
G. Necrosis multilobular
10
II. Degeneración intralobular y necrosis focal
A. Ninguna
0
B. Leve (cuerpos acidófilos, degeneración en balón y/o focos
de necrosis hepatocelular en <1/3 de lóbulos)
1
C. Moderada (afectación de 1/3 a 2/3)
3
D. Marcada (afectación de >2/3)
4
III. Inflamación Portal
A. Sin inflamación
0
B. Leve (células inflamatorias en <1/3 de tractos portales)
1
C. Moderada (1/3-2/3)
3
D. Marcada (>2/3)
4
IV. Fibrosis
23
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
A. Sin fibrosis
0
B. Expansión de fibrosis portal
1
C. Fibrosis en puentes (porto-portales o porto-centrales)
3
D. Cirrosis
4
24
Tesis doctoral
Tabla 2: Puntuación HAI (Histology Activity Index) Modificada
(también llamada Índice Ishak)
Gradación de la puntuación necroinflamatoria
A.-
Hepatitis
de
interfase
periportal
o
periseptal
(“piecemeal” necrosis)
Ausente
0
Leve (focal, pocas áreas portales)
1
Leve-moderada (focal, la mayoría de áreas portales
2
Moderada (<50% de tractos o septos)
3
Grave (>50% de tractos o septos)
4
B.- Necrosis confluente
Ausente
0
Necrosis focal confluente
1
Necrosis de la zona 3 en algunas áreas
2
Necrosis de la zona 3 en la mayoría de las áreas
3
Necrosis de la zona 3 y ocasionales puentes portal-central
4
Necrosis de la zona 3 y múltiples puentes portal-central
5
Necrosis panacinar o multiacinar
6
C.- Necrosis lítica focal, apoptosis e inflamación local
Ausente
0
Un foco o menos por objetivo 10x
1
Dos a cuatro focos por objetivo 10x
2
Cinco a 10 focos por objetivo 10x
3
25
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Más de 10 focos por objetivo 10x
4
D.- Inflamación Portal
Ninguna
0
Leve, alguna o todas las áreas portales
1
Moderada, alguna o todas las áreas portales
2
Moderada/Marcada, todas las áreas portales
3
Marcada, todas las áreas portales
4
Puntuación máxima posible
18
Gradación de los cambios arquitecturales, fibrosis y cirrosis
Sin fibrosis
0
Fibrosis algunas áreas portales, con/sin septos fibrosos cortos
1
Fibrosis áreas portales, con o sin septos fibrosos cortos
2
Fibrosis áreas portales, ocasionales puentes porto-portales
3
Fibrosis áreas portales, puentes porto-portales+portocentrales
4
Puentes porto-portales+porto-centrales, nódulos ocasionales
5
Cirrosis, probable o definida
6
Máxima puntuación posible
6
26
Tesis doctoral
Tabla 3: Sistema METAVIR
Algoritmo para la evaluación de la actividad histológica
“Piecemeal” necrosis
+ Necrosis lobular
= Puntuación de
actividad
histológica
0 (ninguna)
0 (ninguna o leve)
0 (ninguna)
0
1 (moderada)
1 (leve)
0
2 (grave)
2 (moderada)
1 (leve)
0, 1
1
1
2
2
2 (moderada)
0, 1
2
2
2
3 (grave)
3 (grave)
0, 1, 2
3
Puntuación de fibrosis
Puntuación
Descripción
0
Sin fibrosis
1
Tractos portales aumentados en forma estrellada,
pero sin formación de
septos
2
Aumento de los tractos portales con rara formación
de septos
27
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 4: Sistema Scheuer
Gradación de la actividad portal/periportal
Ausente ó mínima
0
Inflamación portal
1
Necrosis “piecemetal” leve
2
Necrosis “piecemetal” moderada
3
Necrosis “piecemetal” severa
4
Gradación de la actividad lobular
Ausente
0
Inflamación pero no necrosis
1
Necrosis focal ó cuerpos acidófilos
2
Daño celular severo
3
Daño que incluye puentes de necrosis
4
Gradación de la fibrosis
Ausente
0
Tractos fibrosos portales
1
Septos periportales ó porto-portales pero con arquitectura
2
intacta
Fibrosis con distorsión arquitectural pero no clara cirrosis
3
Cirrosis probable o definida
4
28
Tesis doctoral
4. Fibrosis hepática de origen incierto
Recientemente se han documentado en sujetos con infección
por el VIH casos de FH, incluyendo la presencia de afectación
hepática grave e incluso,
cirrosis
descompensada, de causa
desconocida [68]. Esta entidad, que podríamos denominar fibrosis
hepática de origen incierto (FHOI), es extremadamente infrecuente
en la población general, con una tasa de prevalencia menor del
0.01% [69-71]. La prevalencia de la FHOI en pacientes infectados
por el VIH se encuentra entre el 0.3-17% [5, 6, 68]. Esta amplia
variabilidad en los resultados obtenidos en los distintos estudios
puede ser debida a los distintos criterios empleados para su
definición. Así, en una amplia cohorte de 3200 pacientes infectados
por el VIH la prevalencia de FHOI fue del 0,5% siendo esta definida
por la existencia de una elevación crónica de las transaminasas
[68].
El
mismo
grupo
de
investigadores
recientemente
ha
comunicado una prevalencia de FHOI del 17% en 1307 pacientes, al
definir la existencia de FHOI mediante criterios elastográficos [5].
Utilizando estos últimos métodos, Merchante y cols objetivaron una
prevalencia de FHOI de 9.7% en una cohorte de 62 pacientes [6].
De la misma manera, los posibles factores asociados al desarrollo
de FHOI, varían entre los estudios previamente comentados.
Barreiro y cols identificaron el TAR (TAR) como posible causa de
FHOI, especialmente el uso de didanosina (ddI) y estavudina (d4T)
29
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
[5], resultados que concuerdan con los de Maida y colaboradores,
en el que se observó que la exposición prolongada a ddI podría
estar asociada al desarrollo de FHOI [68]. La causa mediante la cual
d4T y ddI podría provocar FHOI podrían ser por la depleción de DNA
mitocondrial en el tejido hepático y la toxicidad mitocondrial
secundaria a ello [72]. En cambio, Merchante y colaboradores no
han demostrado relación entre el TAR y la aparición de FHOI,
encontrando asociación entre ésta última y el consumo excesivo de
alcohol [6]. Otro de los motivos que podrían haber condicionado las
discrepancias en los resultados obtenidos en los diferentes estudios
es el número de pacientes incluidos en los mismos. Así, Merchante
y cols incluyeron a 62 sujetos, mientras que el número de pacientes
evaluados por Barreiro y cols fue de 1307 y 3200 pacientes [5, 6].
4.1. Fibrosis hepática y alcohol
El consumo de alcohol es una práctica común entre los
pacientes infectados por el VIH. En EEUU, alrededor del 8% de
estos sujetos tienen un consumo excesivo de alcohol y el 33% bebe
alcohol de forma leve o moderada [73]. El consumo oculto de
alcohol es una causa frecuente de cirrosis criptogenética [74]. Y
como hemos comentado con anterioridad un estudio identificó al
abuso de alcohol como la causa principal de FHOI en pacientes con
infección por el VIH [6].
30
Tesis doctoral
El consumo excesivo de alcohol es causa de enfermedad
hepática aguda y crónica [75-77]. El etanol se metaboliza en el
hepatocito y en las células estrelladas para generar acetaldehído y
otros metabolitos. El etanol y sus metabolitos activan las células
estrelladas. Ello da lugar a la inducción de estrés oxidativo y
expresión de factor de crecimiento tisular beta 1 (TGFβ1) que activa
la producción de colágeno I. Como resultado, el etanol aumenta la
producción de proteínas de la matriz extracelular. El alcohol
también estimula la producción de otros mediadores pro-fibróticos,
incluidas la interleuquina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF- α) y activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA). Estos
efectos juegan un papel muy importante en el desarrollo de FH
asociada a alcohol.
4.2. Fibrosis hepática y esteatosis hepática no alcohólica
La esteatosis hepatica no alcohólica, es decir, la acumulación
de lípidos en el citoplasma del hepatocito (fundamentalmente
triglicéridos), afecta entre el 30-40% de los pacientes con infección
por el VIH [78], pudiendo dar lugar a la aparición de FHOI y cirrosis
criptogenética. Esta entidad consiste en un espectro de hallazgos
histológicos que incluyen esteatosis macrovesicular, esteatosis no
alcohólica, fibrosis y cirrosis hepática [15]. En general, aquellos
pacientes que tienen únicamente esteatosis, tienen un curso
benigno, pero algunos de ellos pueden progresar a estadíos más
31
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
avanzados de enfermedad hepática [79]. Es sabido que, en
pacientes co-infectados por VIH-VHC, la esteatosis hepática está
asociada a mayor progresión a FH [29, 80]. La patogénesis de esta
alteración es compleja pero la resistencia a la insulina y estrés
oxidativo asociados con peroxidación lipídica son probablemente los
principales factores contribuyentes [29, 81, 82]. No está totalmente
aclarado si, la esteatosis hepática no alcohólica, aparece como
resultado de la obesidad y estilo de vida de los pacientes o se
desarrolla a causa del TAR. Los fármacos antirretrovirales tienen un
efecto deletéreo sobre el control glucémico, metabolismo lipídico,
distribución
de
la
grasa
corporal
(lipohipertrofia,
lipoatrofia,
obesidad central), resistencia a la insulina y toxicidad mitocondrial
[83-86]. En pacientes con co-infección por VIH-VHC la aparición de
esteatosis hepática se asoció al uso de ITIAN [29]. En un estudio
publicado recientemente, no se observó relación entre la aparición
de esteatosis de origen no alcohólico y obesidad en pacientes
infectados por el VIH y controles negativos, por lo que postulan que
esta alteración podría ser secundaria a los efectos adversos
derivados del TAR o a la propia infección por el VIH [15].
4.3. Fibrosis hepática y VIH
El
VIH
está
involucrado
en
un
gran
número
de
complicaciones hepáticas, no obstante, su grado de implicación
como agente etiológico de FH no es bien conocido y podría ser un
32
Tesis doctoral
agente causante de FHOI. Las células de Kupffer , que juegan un
papel principal en la fibrogénesis hepática, son la primera población
de células diana infectadas por el VIH in vivo [87]. Así como, la
infección por el VIH de los macrófagos del pulmón y del cerebro se
han asociado al desarrollo de neumonía intesticial en niños y
encefalopatía, la infección de las células de Kupffer en el hígado no
se ha relacionado con ningún síndrome conocido. La patogénesis del
daño hepático en el curso de la infección por este retrovirus se ha
investigado en macacos, que se ha probado como el modelo animal
en el que la infección por el VIH sigue un curso más parecido al ser
humano. En este modelo, el número de células de Kupffer
infectadas y su contenido en proteínas virales y sus lesiones
histológicas, se incrementan con la progresión de la infección.
Además, las células de Kupffer infectadas producen citoquinas e
infiltrado inflamatorio alrededor de la triada portal [58]. A pesar de
esto, en otros estudios no se ha demostrado esta relación [68].
5. Métodos evaluación de fibrosis hepática
5.1. Biopsia hepática
La biopsia hepática es una importante herramienta de
evaluación en los pacientes con hepatopatía crónica secundaria a
infección por el VHC. El pronóstico y el manejo clínico de las
enfermedades hepáticas crónicas, dependen directamente de la
33
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
extensión
de
la
FH,
ya
que,
las
complicaciones
ocurren
habitualmente en estadíos muy avanzados de la enfermedad [88].
La biopsia hepática es considerada como la prueba de referencia
para el diagnóstico de FH en estos individuos [10, 89] aunque
habitualmente se basa en una muestra que representa 1/50000 del
total de la masa hepática [90]. Evita el tratamiento en aquellos
pacientes
cuya
enfermedad
hepática
es
poco
probable
que
progrese. Sin embargo, es un procedimiento invasivo y se asocia a
complicaciones en ocasiones graves (dolor, sangrado, pneumotórax,
hemotórax,
peritonitis
biliar,
hemobilia,
punción
de
riñón
e
intestino, infecciones, ansiedad) [90-95]. Entre el 0.6% y el 5% de
los pacientes que se someten a una biopsia hepática desarrollan
complicaciones incluso la muerte [96, 97] y dada la dificultad y
molestias que genera en los pacientes no es una técnica que pueda
ser utilizada cuando son necesarios exámenes repetidos [98].
Además, este método tiene una serie de limitaciones, ya que
presenta una variabilidad intra e interobservador significativa [99].
Incluso en los casos en los que un profesional experimentado
realiza la biopsia hepática y un patólogo experto interpreta los
resultados, este procedimento puede llegar a tener una tasa de
diferencia en estadiaje de hasta un 20 % [100].
Aunque el uso de sistemas estandarizados de evaluación de
biopsias hepáticas ha reducido la variabilidad interobservador, la
variabilidad de las muestras continúa siendo un problema [101]. De
34
Tesis doctoral
hecho, Regev y cols, encontraron que las biopsias con aguja
realizadas en lóbulos hepáticos derecho e izquierdo del mismo
hígado, pueden diferir en el estadiaje en un tercio de los pacientes
con infección crónica VHC tras ser evaluadas por el mismo
observador
[102].
Asimismo,
Siddique
y
colaboradores,
demostraron una diferencia en el 45% de los pacientes, en al
menos un estadío de fibrosis entre dos muestras (de al menos 15
mm de longitud) obtenidas en el mismo lugar de punción [103].
Aunque había sido aceptada una longitud igual o superior a 1.5 cm,
como un tamaño adecuado de los fragmentos para la interpretación
de una biopsia percutánea [104], recientemente, en un estudio con
análisis por imagen, Bedossa y cols señalaron que las biopsias
hepáticas deberían tener una longitud de al menos 2.5 cm para
poder emitir un diagnóstico de seguridad en el 80% de los casos
[105]. Sin embargo, muchas biopsias tienen un tamaño inferior a
éste. Finalmente, Colloredo y cols, han observado que se produce
una infravaloración del grado de FH a medida que el tamaño de la
biopsia disminuye y que ello podría minimizarse obteniendo una
muestra de mayores dimensiones o bien, dos muestras de tejido
hepático [106].
5.2. Marcadores serológicos
35
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Algunos marcadores séricos tanto directamente implicado en
el remodelado que tiene lugar en la FH, como aquellos alterados
como consecuencia de ésta, parecen estar correlacionados con el
grado de FH [107, 108]. Más recientemente, se han descrito
algunos test para evaluación de fibrosis diseñados mediante
modelos
estadísticos
[109-118].
El
Fibrotest
combina
concentraciones séricas de macroglobulina alfa 2, haptoglobina,
GGT, bilirrubina y apolipoproteínas A1 [113]. Forns y colaboradores
[114] publicaron un score que combinaba edad, GGT, colesterol y
plaquetas. El Hepascore combina bilirrubina, GGT, ácido hialurónico,
macroglobulina alfa 2, edad y sexo [115]. El APRI es el test más
sencillo basado en los niveles séricos de AST y recuento plaquetario
[116]
Cales
y
colaboraadores
[117]
propusieron
otro
test
denominado Fibrometer, combinando ácido hialurónico, tiempo de
protrombina, plaquetas, AST, macroglobulina alfa 2, urea y edad, la
fórmula está ajustada según la causa de la enfermedad hepática. El
test MP3 combina procolágeno tipo III (PIIINP), un marcador de
fibrogénesis, y la matriz de metaloproteinasa 1 (MMP-1) que está
implicada en la fibrolisis [118, 119].Todos estos test serológicos se
diseñaron para discriminar entre pacientes con fibrosis significativa
(≥ F2) estimando el diagnóstico de seguridad mediante curvas ROC
que variaron entre 0.76 y 0.96. Todos ellos se han utilizado para
evaluar el grado de FH en pacientes con hepatopatía crónica por
[120].
36
Tesis doctoral
El FibroTest también pronostica con precisión la FH en
personas con la coinfección por el VHC/VIH como se demuestra en
un artículo realizado con 130 pacientes coinfectados, obteniendo
valores predictivos elevados para grados de FH situados entre F2F4. Utilizando valores de corte de 0.60, el VPP para fibrosis septal
fue del 86% y scores del 0.20 o menores tuvieron un VPN del 93%.
Si la biopsia hepática se utilizara exclusivamente en los valores
intermedios, con valores predictivos subóptimos, la indicación de
biopsia hepática se reduciría a un 55% con un 89% de seguridad.
[121].
Recientemente,
para
los
pacientes
co-infectados
por
VIH/VHC, se ha propuesto un nuevo test (FIB-4) (tabla 5) que
incluye parámetros como la edad, AST y recuento plaquetario. Un
valor ≥ 3.25 es diagnóstico de cirrosis hepática [122, 123].
No hay evidencias acerca de la utilidad de estos marcadores
en pacientes con infección por el VIH y FHOI, sin embargo los
marcadores serológicos como el fibrotest, el ácido hialurónico y el
recuento plaquetario, han demostrado su utilidad para predecir la
existencia de FH severa y cirrosis, en pacientes con enfermedades
hepáticas no virales (esteatosis hepática no alcohólica) [124, 125].
5.3. FibroScan
37
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
La cuantificación de la FH por métodos no invasivos ha
estimulado la búsqueda de nuevas herramientas. La elastometría
hepática transitoria (FibroScan® [FS], Echosens, París, Francia) es
un método novedoso que permite evaluar de forma rápida y no
invasiva el grado de rigidez hepática [10, 102]. El sistema FS está
compuesto por un transductor de ultrasonidos acoplado sobre el eje
de un vibrador. Éste genera una vibración de baja frecuencia y
amplitud que provoca una onda elástica de propagación a través de
los tejidos. Las señales de ultrasonidos permiten determinar la
propagación y velocidad de la onda elástica y la relacionan
directamente con la elasticidad tisular y su inversa, la fibrosis. El FS
mide la FH de un cilindro de aproximadamente 1 cm de diámetro
por 2 cm de longitud, el cual es 100 veces mayor que las muestras
obtenidas habitualmente para las biopsias hepáticas, y, por tanto,
es mucho más representativo de la totalidad del parénquima
hepático.
La utilidad del FS como método para cuantificar el grado de
FH ha sido demostrada en pacientes con hepatopatía crónica de
diversas etiologías (infección por VHC, VHB, co-infección VIH-VHC,
etilismo,
esteatohepatitis
no
alcohólica,
hemocromatosis,
enfermedad hepática colestásica…) [126]. Foucher y colaboradores,
tras analizar 2114 medidas de rigidez hepatica realizadas mediante
FS, concluyeron que la elastometría hepática es un buen método de
evaluación de FH, que es realizable en más del 95% de los
38
Tesis doctoral
pacientes. El índice de masa corporal (IMC) fue el único factor
asociado al fracaso para determinar el grado de FH mediante FS, ya
que, en pacientes con sobrepeso, el acúmulo de grasa a nivel
torácico atenúa tanto las ondas elásticas, como los ultrasonidos,
ocasionando el que la medida de la rigidez hepática sea imposible
[127].
5.3.1. FibroScan en pacientes monoinfectados por VHC
Amplias evidencias avalan la utilidad del FS en pacientes con
hepatitis crónica por VHC sin infección por VIH [128, 129].
En un estudio prospectivo realizado recientemente, que
incluyó 935 pacientes con infección crónica por VHC, se evaluó el
grado de FH mediante FS y comparándolo con los resultados
obtenidos en la biopsia hepática. Los autores afirman que la
elastometría hepática transitoria, es un método útil para el
diagnóstico
de
cirrosis
hepática,
fácilmente
realizable
independientemente de la experiencia del operador, la edad o el
IMC de los pacientes [128]. Su utilidad también ha sido validada en
pacientes con hepatopatía crónica VHC determinada mediante
biopsia hepática, con valores plasmáticos de aminotransferasa
(ALT) normales o cercanos a la normalidad [130]. Sandrin y
colaboradores observaron que la elastometría hepática transitoria
es una técnica reproducible con únicamente un coeficiente de
variabilidad del 3% no dependiente del operador [129]. Castera y
39
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
colaboradores proponen un algoritmo de actuación en pacientes con
hepatopatía crónica por VHC mediante la determinación de FH a
través de la combinación de elastometría transitoria y Fibrotest, de
manera que la biopsia hepática, podría evitarse en el 77% de los
pacientes [131].
5.3.2. FibroScan en pacientes co-infectados por VIH-VHC
Recientemente, se ha evaluado la utilidad del FS para el
diagnóstico de FH en pacientes por infección por el VIH [132, 133].
En un estudio prospectivo y multicéntrico de 251 pacientes con
hepatitis crónica C (13 coinfectados por el VIH) se objetivó una
correlación positiva entre la elasticidad hepática obtenida por FS y
los distintos estadíos de fibrosis. [132]. Lédinghen y colaboradores
observaron que, al igual que en los pacientes VIH negativos, FS
puede predecir la aparición de FH en co-infectados por VIH-VHC. El
diagnóstico de cirrosis realizado por elastometría fue bueno,
comparado con los datos procededentes de la biopsia hepática y
similar al realizado en pacientes mono-infectados por VHC. En los
casos no concordantes entre los resultados obtenidos mediante FS y
biopsia
hepática
con
score
METAVIR
[134],
la
elastometría
transitoria tendía a sobreestimar el grado de fibrosis. Además, entre
los distintos métodos no invasivos evaluados en este estudio, el FS
obtuvo los mejores resultados en el diagnóstico de cirrosis hepática
[133]. Recientemente, un estudio transversal que evaluó el grado
40
Tesis doctoral
de elasticidad hepática de 169 pacientes coinfectados por VIH/VHC
diagnosticados previamente de enfermedad hepática avanzada
mediante biopsia hepática ó mediante diagnóstico no histológico
(criterios clínicos, biológicos o por prueba de imagen) objetivó que
el diagnóstico de seguridad de la elastografía hepática transitoria
fue alto para F=4 y bueno para F≥2, pero fue bajo para discriminar
la existencia de fibrosis inferior al estadío F≥2, lo que podría limitar
la utilidad de esta técnica en la práctica clínica [10].
5.3.3. FibroScan en pacientes con infección por el VIH
La utilidad del FS para evaluar la presencia de FHOI en
pacientes infectados por el VIH ha sido evaluada en algunos
estudios [5, 6]. El primero de ellos, un estudio transversal realizado
con 62 pacientes infectados por el VIH en el que la elastometría
hepática transitoria tuvo una buena correlación con la presencia de
fibrosis moderada-severa determinada mediante biopsia hepática
[6]. Un segundo estudio, con un número de muestra de 1307
pacientes infectados por el VIH que fueron examinados mediante
elastometría hepática transitoria, siendo este método útil como
screening para el diagnóstico de FH avanzada y cirrosis hepática en
esta población [5].
5.3.4. FibroScan: puntos de corte
41
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Se han propuestos diversos puntos de corte para intentar
identificar a los pacientes con fibrosis leve, moderada y cirrosis
hepática. En la tabla 5 se muestra un resumen de los diferentes
puntos de corte en los diversos estudios realizados.
Tabla 5: Resumen de los diferentes puntos de corte para el
diagnóstico de fibrosis significativa y cirrosis.
Autor
Etiología
Nº pacientes
Sistema
estadiaje
fibrosis
Grado fibrosis (FS) (kPa)
F ≥2
F ≥4
Nitta
VHC
165
New
Inuyama
7
0,88
Sandrin
VHC
106
Metavir
7,6
0,88
Salto
VHC
75
New
Inuyama
7.8
(media)
Castera
VHC
183
Metavir
7,1
0,83
12,5
0,95
Ziol
VHC
327
Metavir
8,8
0,79
14,6
0,97
Coletta
VHC con ALT
normal
40
Metavir
8,74
Ledinghen
VIH/VHC
72
Metavir
4,5
0,72
11,814,5
0,97
GanneCarrie
Varias
1007
Metavir
14,6
0,95
Foucher
Varias
711
Metavir
7,2
0,8
17,6
0,96
Corpechot
Cirrosis biliar
primaria y
colangitis
esclerosante
101
Metavir
7,3
0,92
17,3
0,96
546
(metanálisis)
67
Metavir
Brunt
8
6,65
9,1
(media)
7
9,5
(media)
7,9
0,83
0,876
7,2
8,5
7,35
8,3
7,9
0,87
0,9
Shaheen
Yoneda
Ogawa
VHC
Esteatosis no
alcohólica
VHC
Marcellin
VHB
170
Ogawa
Rigamonti
VHB
VHC-trasplante
hepático
VIH/VHC
VHC-trasplante
hepático
Varias
68
95
Vergara
Carrion
Kim
Coco
Franquelli
VHB y VHC
Enfermedades
diversas
42
161
169
124
47
228
200
Metavir
Metavir e
Ishak
Metavir
Scheuer
Scheuer
Metavir
Metavir
12,1
0,9
0,99
34,0
(media)
0,81
0,85
0,93
0,86
17,0
26,4
(media)
10,3
15,4
(media)
12
14,617,6
12,5
15,1
14
11,9
0,95
0,997
0,92
0,9
0,95
0,98
0,96
0,9
Tesis doctoral
GomezDomingez
Varias
94
Metavir
4,0
0,74
16
En pacientes infectados por el VIH con FHOI, el valor de
corte utilizado para el diagnóstico de FH significativa (F2) fue de 7.2
kPa [6], para FH avanzada (F3) fue de 9.5 kPa y de 14 kPa para
cirrosis hepática [5].
5.3.5. FibroScan y marcadores serológicos
Según las evidencias existentes, el FS ha demostrado ser
similar e incluso superior a Fibrotest para el diagnóstico no invasivo
de FH en pacientes con infección crónica por VHC
[130, 131].
Demostrándose también su superioridad frente a APRI en pacientes
con hepatopatía crónica de etiología diversa (AIPPharmacohterapy
2008 FS): En un estudio realizado con pacientes co-infectados por
VIH/VHC, para el diagnóstico de cirrosis hepática, las áreas bajo la
curva de la elastometría transitoria, fueron superiores a las
obtenidas mediante el recuento plaquetario, ratio AST/ALT, APRI y
FIB-4 [133]. Según los autores, esto podría deberse a que los
valores utilizados (transaminasas, recuento plaquetario…) podrían
verse modificados por factores como el TARGA, infección por el VIH
o desnutrición.
43
0,94
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
II. HIPÓTESIS
Existe una proporción significativa de pacientes infectados
por el VIH, sin marcadores de infección por virus de las hepatitis,
que presentan enfermedad hepática con fibrosis significativa,
incluyendo la presencia de cirrosis hepática. Existen factores, como
el tratamiento con ciertos fármacos antirretrovirales, que se asocian
a la presencia de esta hepatopatía.
44
Tesis doctoral
IMPLICACIONES
Basado en los anteriores datos, cabe plantear la hipótesis de
que:
La confirmación de que existe una prevalencia de FH en
pacientes infectados por el VIH sin datos de infección por virus de
las hepatitis superior a la presente en la población no infectada por
el VIH podría ser de utilidad para delimitar la magnitud del
problema.
La identificación de los factores de riesgo asociados a la
presencia de esta hepatopatía podría ayudarnos a prevenir el
desarrollo de esta patología.
45
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
III. OBJETIVOS
Los
objetivos
del
presente
estudio,
necesarios
para
comprobar la hipótesis planteada, son las siguientes:
1. Determinar la prevalencia de FHOI en pacientes con
infección por el VIH.
2. Analizar los factores de riesgo para el desarrollo de la
misma.
46
Tesis doctoral
IV. MATERIAL Y MÉTODOS
1. Diseño y población
Estudio multicéntrico de corte transversal, con análisis de casos
y controles realizado en los hospitales universitarios Reina Sofía de
Córdoba y Valme de Sevilla entre Septiembre y Junio de 2008.
2. Criterios de inclusión:
Los criterios de inclusión en el estudio fueron:
1. Pacientes ≥ 18 años con infección por el VIH.
2. Pacientes con antígeno de superficie de VHB negativo.
3. Pacientes con anticuerpos frente al VHC negativos.
3. Criterios de exclusión
Los criterios de exclusión fueron:
1. Pacientes con diagnóstico previo de enfermedad
hepática no vírica.
2. Pacientes con enfermedad sistémica concomitante.
3. Pacientes embarazadas o que no utilicen medios de
contracepción seguros.
4. Pacientes no capacitados o incapaces de otorgar
consentimiento legal.
47
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
4. Tamaño de la muestra
Para una frecuencia mínima esperada de 10% para un nivel
de confianza del 95% y una potencia del 80%, el tamaño de la
muestra debería ser al menos de 221 pacientes.
5. Variables e instrumentos de medida
-
La variable primaria del estudio fue la presencia de FH
definida como una determinación de elastometría hepática
transitoria
mayor
de
7.2
Kilopascales
(kPa),
valor
considerado como indicativo de FHOI. Las medidas fueron
realizadas en el lóbulo hepático derecho con el paciente en
posición de decúbito supino y con el brazo en abducción
máxima. Para ello, la punta de la sonda se cubría con gel de
transmisión y era colocada en el espacio intercostal a nivel
del
lóbulo
hepático
derecho
del
hígado.
El
operador,
basándose en la imagen observada en la pantalla, localizaba
una porción de hígado de al menos 6 cm de grosor libre de
grandes estructuras vasculares. Una vez que el área de
medida había sido localizada, el operador apretaba el botón
de la sonda para obtener una determinación. Las medidas
debían tener una profundidad entre 25-65 mm bajo la
superficie de la piel. Las medidas que no tuvieron una
48
Tesis doctoral
correcta onda de vibración o un correcto seguimiento de la
propagación
de
la
vibración
fueron
automáticamente
desechadas por el software. Al menos diez medidas correctas
se realizaron en cada paciente. Aquellas determinaciones con
un porcentaje de éxito menor del 60% y con un rango
intercuartílico superior al 30% de la media de rigidez
hepática, fueron eliminadas. El resultado era expresado en
kilopascales
(kPa).
consideradas
como
El
valor
medio
adecuadas
fue
de
las
medidas
guardado
como
representativo de la rigidez hepática de ese paciente. Todas
las medidas fueron realizadas por operadores entrenados
[135, 136].
-
Variables demográficas: edad y sexo.
-
Variables clínicas: ingesta diaria de alcohol e índice de masa
corporal (IMC).
-
Variables relacionadas con la infección por el VIH: categoría
clínica de los CDC, carga viral, niveles de células CD4, nadir
de CD4, fármacos antirretrovíricos recibidos anteriormente al
estudio y duración del tratamiento con cada uno de ellos.
-
En aquellos pacientes en los que se encontraron datos en el
FS de FHOI, pese a que presentaron marcadores serológicos
negativos de infección por VHB y VHC, se efectuó una
determinación de ADN del VHB ó VHC. Asimismo, se
determinaron
como
marcadores
de
hepatopatía
alfa-1-
49
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
antitripsina, ceruloplasmina, ferritina, hierro, transferrina,
índice de saturación de transferrina, autoanticuerpos (ANA,
AMA, LKM)
-
A aquellos pacientes en los que no se identificó una causa
que justificara la presencia de FH tras la realización de las
determinaciones citadas anteriormente, se les realizó una
nueva determinación del grado de rigidez hepática mediante
elastometría hepática transitoria por el mismo u otro
observador. En caso de que en esta nueva determinación, se
hubieran confirmado valores superiores a 7.2 kPa, se les
propuso la realización de una biopsia hepática. Tras firmar el
consentimiento informado los pacientes se sometieron a una
biopsia percutánea bajo control de TAC. Una vez realizado el
procesado de las muestras, la FH fue clasificada según el
sistema de Scheuer [67]. En la biopsia hepática, además de
cuantificarse
el
grado
de
fibrosis,
se
evaluaron
otros
aspectos como la actividad necroinflamatoria, el grado de
esteatosis ó la presencia de datos orientativos de alguna
etiología
específica
(hialina
de
Mallory,
esteatosis
macrovesicular…). Se incluyó también la longitud de la
muestra expresada en milímetros. Las biopsias hepáticas
fueron evaluadas por patólogos experimentados.
50
Tesis doctoral
6. Análisis estadístico
Se elaboró una base de datos específica que incluyó como
campo la variable primaria y el resto de las variables que se
analizaron en el estudio y como registros a todos los pacientes. En
primer lugar se efectuó una depuración de un análisis descriptivo de
los
datos
usando
técnicas
de
exploración
y
de
análisis
de
frecuencias. Las variables continuas se expresaron como mediana
(rango intercuartílico) y las variables categóricas como casos
(porcentaje). Se consideró que un paciente había estado expuesto a
un fármaco si había recibido esta droga durante un tiempo no
inferior un mes.
Se realizó un análisis univariado para la selección metódica
de aquellas variables susceptibles de entrar en el modelo mayor de
regresión logística. Para ello, se realizaron regresiones logísticas
simples
con
cada
variable
independiente.
Posteriormente
se
construyó un modelo de regresión logística donde la variable
primaria del estudio fue incluida como variable dependiente y como
covariables
se
incluyeron
todas
aquellas
que
en
el
análisis
univariado habían demostrado una relación con la variable primaria
con un nivel de significación inferior a 0.25. Se procedió a la
eliminación una a una de aquellas variables menos significativas
(procedimiento de selección metódica hacia atrás), empezando por
la variable con la p más alta, hasta obtener un modelo en el que las
variables tuvieron un valor de p ≤ 0,15.
51
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Se comprobó que las variables continuas seguían una escala
lineal en el logit mediante la prueba de Box Tidwell. Se valoró la
presencia de posibles interacciones y la existencia de factores de
confusión, obteniéndose por último el modelo final. Como prueba
diagnóstica de casos extremos se utilizó la distancia de Cook. El
estadístico de Hosmer-Lemeshow, basado en los percentiles, se
empleó para valorar la bondad de ajuste.
El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el paquete
estadístico SPSS 15 (SPSS software, Chicago, Illinois, EEUU).
52
Tesis doctoral
V. RESULTADOS
1. Descripción general de la muestra
De los 270 pacientes incluidos inicialmente en el estudio, 12
fueron excluidos por no poder disponer de información precisa sobre
alguna de las variables requeridas para el análisis. Por lo que el
tamaño final de la muestra analizada fue de 258 pacientes
2. Características epidemiológicas y clínicas de la
población
Las características epidemiológicas y clínicas de los 258
pacientes incluidos se resumen en la tabla 6. De ellos, la mayoría
fueron varones (66,7%) y adquirieron la infección por el VIH por vía
heterosexual (78,7%).
53
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 6: Características epidemiológicas y clínicas de la población a
estudio
VARIABLES DEMOGRÁFICAS
Sexo, nº varones (%)
172 (66,7)
Edad (años), media (DE)
43,1 (10,2)
Práctica de riesgo, nº (%)
ADVP
8 (3,1)
Heterosexual
203 (78,7)
Homosexual
31 (12,0)
Otros
4 (1,6)
Desconocido
12 (4,6)
VARIABLES CLÍNICAS
IMC (m/Kg²), media (DE)
24,3 (3,5)
Consumo de alcohol (g/día), nº (%)
< 50
198 (6,7)
≥ 50
60 (23,3)
nº: número de pacientes
%: porcentaje
DE: desviación estándar
ADVP: adicción a drogas por vía parenteral
IMC: índice de masa corporal
3. Características relacionadas con la infección por el VIH
Las principales características relacionadas con la infección
por el VIH se muestran en la tabla 7. El 85% de los pacientes
tomaba TARGA, el 89% de los cuales tuvo un recuento de linfocitos
CD4 mayor de 69% una carga viral indetectable. El tiempo medio
desde el diagnóstico de infección por el VIH en los 180 pacientes en
los que este dato pudo determinarse fue de 8,4 años.
54
Tesis doctoral
Tabla 7: Características relacionadas con la infección por el VIH
VARIABLES RELACIONADAS CON INFECCIÓN POR EL VIH
TARGA, nº (%)
220 (85,3)
Carga viral VIH indetectable, nº (%)
155 (60,1)
CD4 ≥ 200 cél/mm³, nº (%)
230 (89,1)
Categoría C de los CDC, nº (%)
Tiempo de infección por el VIH (años),
media (DE)
Tiempo de TAR (años), media (DE)
65 (25,2)
18,1 (13,3)
8,4 (5,1)
TARGA: TAR de gran actividad
nº: número de pacientes
%: porcentaje
CD4: Linfocitos CD4
DE: desviación estándar
En el gráfico 1 podemos observar el porcentaje de pacientes
en tratamiento que ha recibido cada uno de los diferentes fármacos
antirretrovirales.
55
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Gráfico 1: Distribución de fármacos antirretrovirales
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
AZT 3TC d4T ddI ddC TDF ABC IDV LPV SQV NFV ATV EFV NVP T20
3. Determinación de fibrosis hepática y sus posibles causas
Un total de 29 pacientes (11,2%) presentaron criterios
elastográficos de FHOI. En todos ellos la determinación de ADN
VHB, ARN VHC negativos, alfa-1-antitripsina, autoanticuerpos,
ceruloplasmina, ferritina, hierro y transferrina fueron negativos o
sus niveles estuvieron situados dentro del rango de la normalidad.
En 13 pacientes (44,8%) se realizó una biopsia hepática. Todas las
biopsias fueron clasificadas según el sistema de Scheuer [67]. En la
tabla 8 se muestran los resultados de las 13 biopsias junto con la
determinación de elastometría hepática.
56
Tesis doctoral
Tabla 8: Clasificación de biopsias hepáticas según el sistema de
Scheuer y determinación de elastometría hepática
HIALINA
kPa
PACIENTES
F
ESTEATOSIS
1
2
No
No
8,5
2
2
Macro y microvacuolar
No
8,9
3
0
No
No
10,1
4
0
No
No
10,2
5
2
No
No
10,3
6
2
Macro y microvacuolar
Sí
10,4
7
1
No
No
11,6
8
2
No
No
12,2
9
2
No
Sí
14,5
10
2
Macro y microvacuolar
No
17,0
11
3
No
Sí
25,1
12
4
No
No
25,7
13
4
Leve
No
26,0
MALLORY
F: Gradación de la fibrosis
kPa: Kilopascales
4. Análisis univariante
4.1. Análisis univariante de las variables epidemiológicas, clínicas y
aquellas relacionadas con la infección por el VIH
Se realizó un análisis univariante teniendo en cuenta los
pacientes que presentaron FHOI (29) y aquellos que no la
presentaron (229), incluyendo variables epidemiológicas (tabla 9),
57
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
clínicas (tabla 10) y variables relacionadas con la infección por el
VIH (tabla 11). Se observaron diferencias significativas en cuanto al
consumo de alcohol, recuento de células CD4 y tiempo de TAR
expresado en semanas. Estas últimas junto a la edad y la categoría
de los CDC presentaron un nivel de significación menor ó igual a
0,25, incluyéndose por lo tanto, inicialmente, en el análisis
multivariado.
Tabla 9: Análisis univariante de variables epidemiológicas
VARIABLES
FIBROSIS HEPÁTICA
DEMOGRÁFICAS
NO
SÍ
150 (87,2)
22 (12,8)
79 (91,9)
7 (8,1)
< 40 años
92 (92,9)
7 (7,1)
≥ 40 años
137 (86,2)
22 (13,8)
P
Sexo, nº (%)
Hombre
0,265
Mujer
Edad, nº (%)
0,094
Práctica de riesgo, nº (%)
Sexual
210 (89,7)
24 (10,3)
15 (78,9)
4 (21,1)
0,369
Otros
nº: número de pacientes
%: porcentaje
58
Tesis doctoral
Tabla 10: Análisis univariante de variables clínicas
VARIABLES CLÍNICAS
FIBROSIS HEPÁTICA
NO
SÍ
< 30 m/Kg²
216 (89,3)
26 (10,7)
≥ 30 m/Kg²
13 (81,3)
3 (18,8)
P
IMC, nº (%)
0,402
Consumo de alcohol, nº (%)
< 50 g/día
186 (93,9)
12 (6,1)
≥ 50 g/día
43 (71,7)
17 (28,3)
0,000
nº: número de pacientes
%: porcentaje
IMC: índice de masa corporal
59
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 11: Análisis uivariante de las variables relacionadas con la
infección por el VIH
VARIABLES
FIBROSIS HEPÁTICA
RELACIONADAS
P
CON INFECCIÓN
NO
SÍ
Sí
194 (88,2)
26 (11,8)
No
35 (92,1)
3 (7,9)
POR EL VIH
TARGA, nº (%)
0,589
Carga viral VIH indetectable, nº (%)
Sí
140 (90,3)
15 (9,7)
No
89 (86,4)
14 (13,6)
0,330
Recuento de células CD4, nº (%)
CD4 < 200 cél/mm³
18 (64,3)
10 (35,7)
CD4 ≥ 200 cél/mm³
211 (91,7)
19 (8,3)
0,000
Categoría C de los CDC, nº (%)
A-B
175 (90,7)
18 (9,3)
54 (83,1)
11 (16,9)
0,094
C
Tiempo de TAR (semanas), media (DE)
832,6 (636,3)
1209,6 (614,6)
0,005
TARGA: TAR de gran actividad
nº: número de pacientes
%: porcentaje
CD4: Linfocitos CD4
DE: desviación estándar
4.1.
Análisis
univariante
de
de
los
diferentes
fármacos
antirretrovirales y del tiempo de exposición a cada uno de ellos
60
Tesis doctoral
4.1.1.
Análisis
univariante
de
los
diferentes
fármacos
antirretrovirales
Se realizó un análisis univariante entre los pacientes que
presentaron FH ≥ 7,2 kPa (29) y los que no (229), teniendo en
cuenta cada uno de los fármacos antirretrovirales de manera
individual ajustados por consumo de alcohol y recuento de células
CD4.
En la tabla 12 se muestra el análisis univariante con el grupo
de fármacos ITIAN.
61
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 12: Análisis univariante de los inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de los núcleos(t)idos
FIBROSIS HEPÁTICA
ITIAN
NO
SÍ
Sí
145 (86,8)
22 (13,2)
No
84 (92,3)
7 (7,7)
Sí
171 (87,2)
25 (12,8)
No
58 (93,5)
4 (6,5)
Sí
71 (81,6)
16 (18,4)
No
158 (92,4)
13 (7,6)
Sí
92 (83,6)
18 (16,4)
No
137 (92,6)
11 (7,4)
Sí
16 (76,2)
5 (23,8)
No
213 (89,9)
24 (10,1)
Sí
100 (85,5)
17 (14,7)
No
129 (91,5)
12 (8,5)
Sí
55 (78,6)
15 (21,4)
No
174 (92,6)
14 (7,4)
P
ZIDOVUDINA, nº (%)
0,173
LAMIVUDINA, nº (%)
0,121
ESTAVUDINA, nº (%)
0,032
DIDANOSINA, nº (%)
0.031
ZALCITABINA, nº (%)
0,029
TENOFOVIR, nº (%)
0,216
ABACAVIR, nº (%)
0,004
ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
núcleos(t)idos
nº: número de pacientes
%: porcentaje
Se
detectaron
diferencias
significativas
en
cuanto
al
tratamiento con d4T, ddI, zalcitabina (ddC) y ABC (gráficos 1, 2, 3,
62
Tesis doctoral
4) entre los pacientes con y sin FHOI. Zidovudina (AZT), lamivudina
(3TC) y tenofovir (TDF) presentaron un nivel de significación inferior
ó igual a 0,25, incluyéndose por tanto, inicialmente en el análisis
multivariado.
% pacientes sin fibrosis
% pacientes con fibrosis
Gráfico 1: Tratamiento con estavudina
20,0%
15,0%
10,0%
18,4%
5,0%
7,6%
0,0%
95,0%
90,0%
85,0%
92,4%
80,0%
81,6%
75,0%
NO
Tratamiento con d4T
NO
SI
Tratamiento con d4T
SI
% pacientes sin
fibrosis
20,0%
15,0%
10,0%
16,4%
5,0%
7,4%
0,0%
NO
Tratamiento con ddl
SI
% pacientes sin fibrosis
Gráfico 3: Tratamiento con didanosina
95,0%
90,0%
85,0%
92,6%
80,0%
83,6%
75,0%
NO
Tratamiento con ddl
SI
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
23,8%
10,1%
0,0%
NO
SI
Tratamiento con ddC
% pacientes con fibrosis
% pacientes con fibrosis
Gráfico 4: Tratamiento con zalcitabina
95,0%
90,0%
85,0%
80,0%
89,9%
75,0%
76,2%
70,0%
NO
SI
Tratamiento con ddC
63
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
% pacientes sin fibrosis
% pacientes con fibrosis
Gráfico 5: Tratamiento con abacavir
25,0%
20,0%
15,0%
21,4 %
10,0%
5,0%
7,4 %
0,0%
NO
SI
Tratamiento con ABC
95,0%
90,0%
85,0%
80,0%
92,6 %
75,0%
70,0%
78,6 %
NO
SI
Tratamiento con ABC
El análisis univariante realizado con inhibidores de la
proteasa (IP) se muestra en la tabla 13.
Tabla 13: Análisis univariante de los inhibidores de la proteasa
INHIBIDORES DE LA
PROTEASA
FIBROSIS HEPÁTICA
NO
SÍ
Sí
56 (78,9)
15 (21,1)
No
173 (92,5)
14 (7,5)
Sí
51 (81,0)
12 (19,0)
No
178 (91,3)
17 (8,7)
Sí
45 (85,9)
8 (15,1)
No
184 (89,8)
21 (10,2)
Sí
60 (90,9)
6 (9,1)
No
169 (88)
23 (12)
Sí
27 (84,4)
5 (15,6)
No
202 (89,4)
24 (10,6)
P
INDINAVIR, nº (%)
0,019
LOPINAVIR, nº (%)
0,172
SAQUINAVIR, nº (%)
0,322
NELFINAVIR, nº (%)
0,260
ATAZANAVIR, nº (%)
nº: número de pacientes
%: porcentaje
64
0,624
Tesis doctoral
Se detectó significación estadística en relación al tratamiento
con indinavir (IDV) (gráficos 6). Lopinavir (LPV) presentó un nivel
de significación inferior ó igual a 0,25, por lo que se incluyó,
inicialmente en el análisis multivariado.
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
21,1%
5,0%
7,5%
0,0%
NO
SI
Tratamiento con IDV
% pacientes con fibrosis
% pacientes con fibrosis
Gráfico 6: Tratamiento con indinavir
95,0%
90,0%
85,0%
80,0%
92,5%
78,9%
75,0%
70,0%
NO
SI
Tratamiento con IDV
En la tabla 14 se muestra el análisis univariante realizado
con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (ITINAN) e inhibidores de la fusión (IF).
Enfuvirtide (T20) presentó un nivel de significación inferior ó
igual a 0,25, incluyéndose por tanto, inicialmente en el análisis
multivariado. No se detectaron diferencias significativas entre los
pacientes con y sin fibrosis significativa respecto al tratamiento con
EFV, NVP y T20.
65
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 14: Análisis univariante de los inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de los nucleós(t)idos e inhibidores de la fusión
ITINAN
FIBROSIS HEPÁTICA
NO
SÍ
Sí
114 (87,7)
16 (12,3)
No
115 (89,8)
13 (10,2)
Sí
49 (87,5)
7 (12,5)
No
180 (89,1)
22 (10,9)
P
EFAVIRENZ, nº (%)
0,756
NEVIRAPINA, nº (%)
INHIBIDORES DE LA
FIBROSIS
FUSIÓN
HEPÁTICA
0,568
P
ENFUVIRTIDE, nº (%)
Sí
4 (50,0)
4 (50,0)
No
225 (90,0)
25 (10,0)
0,070
ITINAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
núcleos(t)idos
nº: número de pacientes
%: porcentaje
4.1.2. Análisis univariante del tiempo de exposición a los distintos
fármacos antirretrovirales
Se realizó un análisis univariante entre los pacientes que
presentaron FHOI (29) y los que no (229), teniendo en cuenta el
tiempo de exposición en semanas a cada uno de los fármacos
antirretrovirales ajustados por consumo de alcohol y recuento de
células CD4+.
66
Tesis doctoral
En la tabla 15 podemos observar el análisis univariante con
el tiempo medio de exposición a ITIAN.
Tabla 15: Análisis univariante del tiempo medio de exposición a los
inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
análogos
de
los
nucleós(t)idos
ITIAN
ZIDOVUDINA
LAMIVUDINA
ESTAVUDINA
DIDANOSINA
ZALCITABINA
TENOFOVIR
ABACAVIR
FIBROSIS
TIEMPO EXPOSICIÓN
HEPÁTICA
(semanas), media (DE)
Sí
175,9 (156,)
No
148,3 (169,5)
Sí
235,8 (179,8)
No
191,4 (175,4)
Sí
109,0 (139,3)
No
73,9 (127,2)
Sí
154,2 (174,6)
No
74,4 (120,5)
Sí
12,5 (30,0)
No
6,1 (26,2)
Sí
67,0 (85,1)
No
47,9 (75,6)
Sí
75,8 (105,8)
No
34,2 (78,6)
P
0,082
0,123
0,229
0,000
0,172
0,238
0,008
ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
núcleos(t)idos
DE: Desviación estándar
El tiempo de exposición a AZT, 3TC, d4T, ddC y TDF fue
mayor en el grupo de pacientes con FHOI respecto a aquellos
pacientes sin FHOI con un nivel de significación inferior ó igual a
67
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
0,25,
incluyéndose
por
tanto,
inicialmente
en
el
análisis
multivariado.
Se detectaron diferencias significativas en cuanto al tiempo
de tratamiento con ddI y ABC entre los dos grupos.
El análisis univariante realizado con el tiempo de exposición
a IP se muestra en la tabla 16.
El tiempo de exposición a IDV fue mayor en el grupo de
pacientes con FHOI respecto a aquellos pacientes sin FHOI con un
nivel de significación inferior ó igual a 0,25, incluyéndose por tanto,
inicialmente
en
el
análisis
multivariado.
No
se
objetivaron
diferencias significativas respecto al tiempo de exposición a los
diferentes IP entre los pacientes con y sin FHOI.
68
Tesis doctoral
Tabla 16: Análisis univariante del tiempo medio de exposición a los
inhibidores de la proteasa
IP
INDINAVIR
LOPINAVIR
SAQUINAVIR
NELFINAVIR
ATAZANAVIR
FIBROSIS
TIEMPO EXPOSICIÓN
HEPÁTICA
(semanas), media (DE)
Sí
73,9 (110,4)
No
39,7 (98,4)
Sí
42 (66,7)
No
24,0 (58,9)
Sí
33,7 (82,2)
No
22,2 (63,8)
Sí
23,8 (51,6)
No
40,7 (88,2)
Sí
19,7 (52,5)
No
12,4 (39,1)
P
0,186
0,402
0,297
0,434
0,542
IP: Inhibidores de la proteasa
DE: Desviación estándar
En la tabla 17 podemos observar el análisis univariante
realizado con el tiempo de exposición a ITINAN. Tanto el tiempo de
exposición a EFV como a NVP presentaron un nivel de significación
inferior ó igual a 0,25, incluyéndose por tanto, inicialmente en el
análisis multivariado. No se detectó significación estadística en
cuanto al tiempo de tratamiento con ITINAN entre el grupo de
pacientes con FHOI y aquellos sin FHOI.
69
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla 17: Análisis univariante del tiempo medio de exposición a los
inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
no
análogos
de
los
nucleós(t)idos
ITINAN
FIBROSIS
TIEMPO EXPOSICIÓN
HEPÁTICA
(semanas), media (DE)
Sí
71,8 (108,6)
No
98,7 (125,2)
Sí
58,8 (137,2)
No
40,7 (100,2)
EFAVIRENZ
NEVIRAPINA
P
0,120
0,183
ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleós(t)idos
DE: Desviación estándar
5. Análisis multivariante
Con el objetivo de definir los factores asociados a la
presencia de FHOI se incluyeron aquellas variables con un nivel de
significación menor ó igual a 0,25 en el análisis univariante en dos
modelos de regresión logística; uno que incluyó los distintos
fármacos antirretrovirales sin tener en cuenta el tiempo de
exposición a los mismos (tabla 18) y un segundo modelo que
incluyó
el
tiempo
de
exposición
a
los
diferentes
fármacos
antirretrovirales (tabla 19). Se decidió no realizar un único modelo
para evitar el introducir una misma variable dos veces en un mismo
modelo.
70
Tesis doctoral
5.1. Análisis multivariante realizado con fármacos antirretrovirales
Las variables edad y categoría de los CDC, tratamiento con
AZT, 3TC, d4T, ddC, tdf, IDV, LPV y T20 fueron eliminadas del
modelo por carecer de significación estadística. Se valoraron las
posibles interacciones; siendo no significativas. Ningún paciente
presentó una distancia de Cook superior a uno. La variable AZT fue
identificado
como
posible
factor
de
confusión
dado
que
su
eliminación del modelo afectaba al coeficiente del resto de variables
en un porcentaje superior al 15-20%. Por tanto, aunque no
presenta significación estadística, debe permanecer en el modelo de
regresión logística.
Tabla
18:
Análisis
multivariante
realizado
con
fármacos
antirretrovirales
VARIABLE
OR
IC 95%
P
ABACAVIR
3,9777
1,4034 – 11,2735
0,009
CD4+ < 200 cél/mm³
6,3714
2,0251 – 20,0468
0,002
TIEMPO DE TAR
1,0016
1,0005 – 1,0026
0,005
CONSUMO ALCOHOL ≥ 50 g/día
6,2825
2,4100 – 16,3774
0,000
ZIDOVUDINA*
0,2753
0,0565 – 1,3401
0,110
Test de la razón de verosimilitud = 47,073; GL = 5; p < 0,000
Estadístico de Hosmer-Lemeshow C = 9,726; p = 0,285; GL = 8
Área bajo la curva ROC = 0,824 (IC95% = 0,728 a 0,919)
OR: Odds Ratio
IC: Intervalo de confianza
CD4+: Linfocitos CD4+
* Zidovudina actúa como factor de confusión por lo que debe
permanecer en el modelo porque su eliminación del mismo afecta al
71
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
coeficiente del resto de variables en un porcentaje superior al 15 20%.
5.2. Análisis multivariante realizado con tiempo de exposición a
fármacos antirretrovirales
Las variables edad y categoría de los CDC y tiempo de
exposición a IDV fueron eliminadas del modelo por carecer de
significación estadística. Se valoraron las posibles interacciones;
siendo no significativas. Ningún paciente presentó una distancia de
Cook superior a uno.
Tabla 19: Análisis multivariante realizado con tiempo de exposición
a fármacos antirretrovirales
VARIABLE
OR
IC 95%
P
TIEMPO DE EXPOSICIÓN A ABC
1,0046
1,0003 - 1,0091
0,037
TIEMPO DE EXPOSICIÓN A DDI
1,0056
1,0026 - 1,0090
0,000
CD4+ < 200 cél/mm³
5,0906
1,7292 - 14,9861
0,003
CONSUMO ALCOHOL ≥ 50 g/día
7,8610
2,9422 - 21,0075
0,000
Test de la razón de verosimilitud = 46,425; GL = 4; p < 0,000
Estadístico de Hosmer-Lemeshow C = 5,577; p = 0,472; GL = 6
Área bajo la curva ROC = 0,830; IC95% = 0,744 a 0,917
OR: Odds Ratio
IC: Intervalo de confianza
CD4+: Linfocitos CD4+
ABC: Abacavir
ddI: Didanosina
72
Tesis doctoral
5.3. Análisis multivariante realizado con fármacos antirretrovirales
categorizados por exposición reciente ó previa
Para evidenciar si la presencia de FHOI se asoció al consumo
reciente de ABC, realizamos nuevamente el análisis multivariado
(tabla 20) incluyendo variables dummy que identificaran el uso
reciente
(uso
actual
o
durante
los
6
meses
previos
a
la
determinación de elastometría hepática) y uso previo (tratamiento
suspendido 6 meses antes de la determinación de elastometría
hepática).
73
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
Tabla
20:
Análisis
multivariante
realizado
con
fármacos
antirretrovirales categorizados por exposición reciente ó previa
VARIABLE
OR
IC 95%
P
Tratamiento reciente*
4,8549
1,5192 - 15,5156
0,004
Tratamiento previo**
2,4961
0,4969 - 12,5362
0,258
TIEMPO DE TAR
1,0017
1,0004- 1,0027
0,015
CD4+ < 200 cél/mm³
6,3277
1,9969 – 20,0517
0,005
CONSUMO ALCOHOL ≥ 50 g/día
6,9171
2,5482 – 18,7749
0,000
ZIDOVUDINA
0,2424
0,0478 - 1,2308
0,087
ABACAVIR
No tratamiento
Test de la razón de verosimilitud = 36,615; GL = 4; p < 0,000
Estadístico de Hosmer-Lemeshow C = 4,487; p = 0,356; GL = 4
Área bajo la curva ROC = 0,830 (IC95% = 0,744 a 0,917)
OR: Odds Ratio
IC: Intervalo de confianza
* Tratamiento en el momento de la intervención ó 6 meses previos a la misma
** Tratamiento suspendido 6 meses antes del momento de la intervención
CD4+: Linfocitos CD4+
* Zidovudina actúa como factor de confusión por lo que debe
permanecer en el modelo porque su eliminación del mismo afecta al
coeficiente del resto de variables en un porcentaje superior al 15 20%.
El consumo de alcohol superior a 50 g/día, la presencia de
un recuento de células CD4+ inferior a 200 cél/mm³, el tiempo de
TAR, la exposición reciente a ABC así como la duración del
tratamiento con el mismo y el tiempo de exposición a ddI se
asociaron de manera significativa a la presencia de FHOI.
74
Tesis doctoral
VI. DISCUSIÓN
La FHOI es una patología cuya prevalencia en la población
general es menor del 0,01% [69-71]. Varios estudios han puesto de
manifiesto que esta entidad se presenta con mayor frecuencia en
pacientes infectados por el VIH [5, 6]. En nuestro estudio la
prevalencia de FHOI en pacientes infectados por el VIH es del
11,1%.
Estos
resultados
concuerdan
con
los
observados
en
anteriores estudios realizados con criterios elastográficos similares a
los empleados en nuestro estudio [5, 6, 137]. En nuestro estudio
los factores asociados a la presencia de FHOI fueron el consumo
diario de alcohol superior a 50 g, la inmunodepresión, el tiempo de
TAR y la exposición a ABC y ddI.
El grado de inmunodepresión se ha relacionado con la
progresión de la FH en pacientes infectados por el VIH con
hepatopatía crónica por VHC [22, 95]. De tal manera que, los
pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con un recuento bajo de
células CD4+ tienen una evolución más rápida de su enfermedad
hepática [137]. Este hecho podría deberse al incremento de la
carga viral de VHC que se produce en pacientes infectados por el
VIH con niveles plasmáticos bajos de células CD4+ [138]. Por otro
lado, esta asociación observada entre la depleción de células CD4+
y la progresión de la FH podría explicarse por la presencia de
hiperesplenimo en pacientes coinfectados por VIH y VHC con
75
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
hepatopatía crónica en situación avanzada [137]. En el presente
estudio, hemos encontrado una asociación significativa entre la
presencia de un recuento de células CD4+ < 200 cél/mm³ y el
desarrollo de FHOI en pacientes infectados por el VIH. Este factor
no ha sido asociado con la presencia de FHOI en otros estudios.
Es sabido que el grado de inmunodepresión favorece el
desarrollo de infecciones oportunistas en pacientes infectados por el
VIH [139], las cuales podrían contribuir a la aparición de algún
grado
de
lesión
hepática,
sin
embargo,
este
hecho
queda
razonablemente descartado en nuestro estudio, dado que se
investigó
la
posible
relación
entre
la
presencia
de
eventos
oportunistas y la existencia de FHOI, no encontrándose asociación
entre ambos.
La asociación observada entre el grado de inmunodepresión
y el desarrollo de FHOI podría ser secundaria al hecho de que los
pacientes con mayor tiempo de infección tienen un menor recuento
de
células
CD4
[140,
141],
de
manera
que,
el
grado
de
inmunodepresión podría ser un marcador indirecto del tiempo de
infección por el VIH. Esta última variable ha sido recogido en un
número reducido de pacientes en nuestro estudio, por lo que no
podemos determinar si ésta asociación detectada es realmente
debida la presencia de un bajo recuento de CD4 o a un efecto
directo del VIH sobre el tejido hepático. Se ha demostrado que la
infección por el VIH acelera la progresión de la enfermedad hepática
76
Tesis doctoral
en pacientes con hepatopatía crónica por VHC [27], sin embargo,
no se ha descrito previamente la asociación entre FHOI y tiempo de
infección por el VIH. Asimismo, los pacientes con menor recuento
de CD4 al tener un mayor tiempo de su evolución por el VIH, han
recibido TAR durante un período más prolongado, de manera que,
la cifra de CD4 podría actuar como factor de confusión subrogado al
tiempo de TAR. No obstante, el tiempo de TAR se asoció de manera
independiente a la presencia de FHOI, sin mostrar ninguna
interacción con las cifras de CD4.
El TARGA tiene un beneficio incuestionable para los pacientes
con infección por el VIH, ya que consigue suprimir la replicación
viral y evitar o revertir el deterioro inmunológico de los pacientes.
Sin embargo la hepatotoxicidad es uno de los efectos adversos más
frecuentes asociado al uso de fármacos antirretrovirales [48]. Entre
los factores que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad a fármacos
antirretrovirales se encuentran la coinfección por virus hepatropos,
alcohol,… Las cifras basales de linfocitos CD4 han sido identificadas
como factores relacionados con el desarrollo de hepatotoxicidad. El
ejemplo mas conocido es la relación encontrada entre de la
hepatotoxicidad por nevirapina y cifras altas de CD4, de tal modo
que se desaconseja su uso en mujeres con un recuento de linfocitos
CD4+ superior a 250 céls/mm³
y en hombres con cifras de
linfocitos CD4+ mayor de 400 cél/ mm³ en varones [142]. Sin
embargo
este
modelo
no
es
aplicable
a
otros
fármacos
77
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
antirretroviales ya que en ya que este tipo de hepatotoxicidad por
nevirapina es producida por un mecanismo de hipersensibilidad
intrínseca a la misma y la relación entre el mayor recuento de
linfocitos CD4 y el desarrollo de hepatotoxicidad no ha sido
encontrada con otros fármacos antirretrovirales. En cambio algunos
estudios han encontrado una relación inversa. Law et al. en un
estudio de cohortes que incluyó a 692 pacientes infectados por el
VIH en TAR objetivó cifras de CD4 inferiores a 250 cels/mm³ se
asociaron de manera significativa a la aparición de hepatotoxicidad
[143]. Dado que en nuestro estudio hemos encontrado relación
entre
la
presencia
de
antirretrovirales,
cabe
inmunodepresión
pudiera
FHOI
especular
haber
y
determinados
que
la
incrementado
fármacos
existencia
el
de
riesgo
de
hepatotoxicidad por éstos.
El consumo de alcohol es más común en pacientes con
infección por el VIH que en la población general [144] y es bien
sabido que un consumo excesivo de alcohol es causa de hepatopatía
crónica
y
cirrosis
hepática
[75-77].
No
resulta
por
tanto
sorprendente que en nuestro estudio, un consumo diario > 50 g se
relacione con la presencia de FHOI en pacientes con infección por el
VIH. La asociación del consumo de alcohol con la presencia FHOI ha
sido puesta de manifiesto en otros estudios realizados en pacientes
con infección por el VIH, en los que, el consumo de alcohol fue la
causa principal de FHOI [5, 6].
78
Tesis doctoral
En nuestro estudio el tiempo de exposición a ddI resultó un
factor predictor de FHOI. La probabilidad de asociación de FHOI
aumentó conforme lo hizo el tiempo de exposición a didanosina.
Estos resultados concuerdan con los del estudio realizado por Maida
y cols en el que el tiempo de exposición a ddI fue el único factor
predictor de FHOI (OR: 1.04, IC: 1.004-1.088; p =0.03) Así, el
grupo de pacientes con FH había recibido ddI durante un tiempo
medio de 47 meses mientras que el grupo control había estado
expuesto a esta droga durante una media de 25 meses (p = 0.009)
[68]. De la misma manera, se ha objetivado en un estudio reciente
realizado por los mismos autores, que la presencia de cirrosis
hepática en pacientes infectados por el VIH, se asocia de manera
significativa a la exposición prolongada a ddI [137].
Didanosina es un análogo de los nucleósidos sintético que
tras sufrir una fosforilación en el interior de la célula, da lugar a su
metabolito activo. Esta forma trifosfato inhibe la actividad de la
transcriptasa inversa del VIH compitiendo con su sustrato natural.
Este ITIAN inhibe también las ADN polimerasas gamma responsable
de la síntesis de ADN mitocondrial [145]. Entre los efectos
secundarios más frecuentes asociados a la administración de ddI
destacan
las
alteraciones
gastrointestinales,
pancreatitis
y
neuropatía periférica. Asimismo se ha descrito el desarrollo de
hepatotoxicidad
[146],
esteatosis
hepática
hiperlactatemia
y
acidosis láctica en las que el daño hepático es una parte
79
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
predominante del síndrome [68]. Estos efectos parecen estar
relacionados con el desarrollo de toxicidad mitocondrial [147-149].
Se ha objetivado que ddI induce una depleción de ADN mitocondrial
in vitro en los linfocitos T lo que provoca importantes cambios
metabólicos y en el ADN mitocondrial [150-152]. Además este
efecto parece ser dosis y tiempo dependiente [153]. Estos
resultados se han corroborado en otros estudios in vitro con
diferentes tipos celulares humanos como las células de túbulo renal
proximal [147, 154]. Asimismo, se ha demostrado en estudios en
vivo que la exposición a ddI está relacionada con la depleción de
ADN mitocondrial en tejidos como la grasa subcutánea [148]. De
manera que, se puede especular que el desarrollo de toxicidad
mitocondrial podría ser el mecanismo responsable del desarrollo de
fibrosis FHOI asociado a la exposición a ddI en pacientes con
infección por el VIH. Está descrito que el tratamiento concomitante
con ddI y d4T incrementa el riesgo de toxicidad mitocondrial [17,
155].
En nuestro estudio hemos encontrado asociación entre el uso
de abacavir y la presencia de FHOI. Esta relación no ha sido puesta
de manifiesto en ningún estudio hasta la fecha y resulta inesperada
e inexplicable. Resulta llamativo que la asociación de ABC con FHOI
se haya encontrado tanto en el modelo en el que se relacionó la
FHOI con el uso o no uso de ABC, como en el modelo en el que se
relacionó la presencia de FHOI con el tiempo de exposición al
80
Tesis doctoral
fármaco. También resulta sorprendente que en el modelo en el que
se evaluó la relación del uso reciente o previo de ABC con FHOI solo
resultara significativa la asociación con el uso reciente del fármaco.
Ello obliga a especular a cerca de un mecanismo de desarrollo de la
FHOI que pudiera ser reversible tras la retirada del fármaco.
Recientemente, se ha objetivado en un estudio in vitro que ABC ó
carbovir, su metabolito activo, podría estar relacionado con el
deterioro significativo de la proliferación celular y un incremento de
la producción de lactato y lípidos in vitro, sin detectarse el
desarrollo de depleción de ADN mitocondrial asociado a la presencia
de este fármaco [156]. Desconocemos si estos efectos observados
in vitro podrían estar relacionados con el desarrollo de FHOI in vivo.
Serían necesarios nuevos estudios para confirmar la relación de ABC
con FHOI y determinar el posible mecanismo por el cual ABC es
capaz de producir daño hepático.
Según los resultados de nuestro estudio, el incremento de
riesgo relacionado con la exposición a ABC es evidente mientras los
pacientes están recibiendo esta droga y parece disminuir tras su
suspensión. De la misma manera, se ha objetivado en un estudio
que evaluó el riesgo de infarto de miocardio asociado a ITIAN, que
los pacientes con exposición reciente a ABC tenían mayor riesgo de
desarrollo de infarto de miocardio pero que este riesgo se reducía
pocos meses después de la retirada del fármaco [157]. En nuestro
estudio, no hemos observado que los pacientes en tratamiento con
81
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
ABC tuvieran un mayor consumo de alcohol ni menor recuento de
células CD4. Además, dado que el efecto deletéreo asociado a la
exposición a ABC desaparece tras la retirada del fármaco, parece
improbable que el aumento de riesgo de desarrollo de FH sea
debido a otros factores.
Así, podemos decir que, aunque el beneficio del TARGA está
claramente demostrado, determinados fármacos antirretroviales
como ABC o ddI podrían aumenta el riesgo de aparición de fibrosis
hepática en pacientes con infección por el VIH. Se podría especular
con la posibilidad de que este hecho tuviera aún mayor importancia
en aquellos pacientes que están expuestos a otros factores de
riesgo para el desarrollo de daño hepático como la co-infección por
VHC ó VHB, consumo de alcohol, esteatohepatitis o enfermedades
autoinmunes en los que sería conveniente evitar posibles fármacos
hepatotóxicos
que
pudieran
provocar
una
aceleración
de
la
progresión de su enfermedad. De todos modos, sería necesario
confirmar estos resultados en ulteriores estudios.
82
Tesis doctoral
VII. CONCLUSIONES
Del desarrollo de este estudio y de la obtención de los
resultados anteriormente expuestos pueden darse las siguientes
respuestas a la hipótesis y objetivos inicialmente planteados
1.
La
fibrosis
hepática
de
origen
incierto
tiene
una
prevalencia 11,1% en pacientes infectados por el VIH.
2.
El consumo excesivo de alcohol se favorece el desarrollo
de fibrosis hepática.
3.
La presencia de un recuento de células CD4+ < 200
cél/mm se asoció de manera significativa a la presencia
de fibrosis hepática de origen incierto.
4.
El tiempo de tratamiento antirretroviral se relacionó de
manera significativa con el desarrollo de fibrosis hepática
de origen incierto.
5.
Nuestro estudio sugiere que el tratamiento reciente con
abacavir favorece la aparición de fibrosis hepática en
pacientes con infección por el VIH.
6.
El tiempo de exposición a didanosina fue un factor de
riesgo
para
el
desarrollo
de
fibrosis
hepática
en
pacientes con infección por el VIH.
83
Fibrosis hepática de origen incierto en pacientes infectados por el
VIH: prevalencia y factores asociados
VII. BIBLIOGRAFÍA
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