Identificadas nuevas variantes genéticas y ... significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer

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Identificadas nuevas variantes genéticas y un nuevo gen que aumentan
significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer
- Carlos Cruchaga, antiguo alumno de la Universidad de Navarra, lidera el equipo
internacional de investigadores autores del hallazgo
Pamplona, 11 de diciembre. Un equipo internacional de científicos, liderados
por el navarro Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en St.
Louis y antiguo alumno de Bioquímica de la Universidad de Navarra, ha identificado
varias mutaciones en un nuevo gen que aumentan al doble el riesgo de desarrollar la
enfermedad de Alzheimer. El estudio que describe estos resultados se ha publicado
en la prestigiosa revista Nature.
En este estudio internacional colaboraron varios grupos, entre los que se
encuentra el del Dr. Pau Pastor, del Laboratorio de Neurogenética del Centro de
Investigación Clínica Aplicada (CIMA) y consultor del departamento de Neurología de
la Clínica Universidad de Navarra.
Durante las pasadas dos décadas, varios estudios han identificado variantes
genéticas comunes que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer en algunos
casos.
Las nuevas variantes genéticas identificadas se han encontrado en un gen que
nunca se había relacionado con Alzheimer anteriormente, y aparecen en la población
en una frecuencia muy baja, lo que las hace muy difíciles de identificar. Sin embargo,
este tipo de variantes son importantes porque las personas que las portan tienen un
riesgo mucho mayor de desarrollar la enfermedad. Además, estos estudios son
capaces de identificar nuevos genes implicados en Alzheimer y de proveer nuevas
pistas de los procesos biológicos implicados en la enfermedad.
En este estudio los investigadores usaron un innovador y potente diseño
experimental, que se espera que otros grupos de investigación adopten en el futuro
para identificar nuevos genes implicados, no solo en la enfermedad de Alzheimer,
sino también en otras enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades
complejas como diabetes. Este diseño experimental se basa en el estudio inicial de
familias con varios miembros con la enfermedad.
Un estudio basado en el ADN de más de 15.000 personas
El Dr. Cruchaga y sus colaboradores usaron las últimas tecnologías de
secuenciación del ADN, para estudiar todos los genes del genoma de varios
pacientes y de familias con varios casos de Alzheimer. “El primer paso del estudio fue
identificar las familias con mutaciones en los genes que se saben que causan
Alzheimer, y eliminar esas familias del estudio” explica el Dr. Cruchaga. “De esta
forma nos enfocamos en las familias que no tenían ninguna mutación en los genes
conocidos para Alzheimer”.
En total los investigadores secuenciaron todos los genes de varios familiares
con y sin Alzheimer en más de 14 familias, mediante una técnica llamada
secuenciación de exoma completo. Los científicos compararon el ADN de los
pacientes con Alzheimer con el ADN de los familiares sin la enfermedad. Al final,
identificaron dos familias que portaban la misma variante genética en el gen de la
Prensa 11 de diciembre
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fosfolipasa D3 (phospholipase D3, o PLD3), y esa variante estaba presente
únicamente en los familiares con la enfermedad.
“El siguiente paso fue estudiar el ADN de más de 11.000 personas con y sin la
enfermad, y encontramos que la variante en el gen PLD3 dobla el riesgo de
desarrollar Alzheimer”, dice el graduado de la Universidad de Navarra, profesor en
neurogenética en la Universidad de Washington en San Luis. “Esta variante genética
en PLD3, así como la variante identificada en TREM2, en estudios anteriores,
aumenta el riesgo de Alzheimer más que ninguna otra variante identificada por los
estudios de variantes comunes en genoma completo”.
Una vez confirmada que esa variante aumentaba el riesgo de Alzheimer,
estudiaron toda la secuencia del gen PLD3 en otras 4.000 personas con la
enfermedad y en sujetos sanos. Este experimento fue crucial para identificar otras
variantes que también aumentan el riesgo de Alzheimer, confirmando la importancia
del gen PLD3, en la enfermedad.
“El diseño experimental utilizado en este estudio para identificar PLD3, es tan
importante como la identificación del gen”, comenta la Dra. Alison M. Goate,
profesora del Departamento de Psiquiatría Genética en la Universidad de Washington
en St. Louis y colaboradora en el estudio.
Este descubrimiento apunta a nuevas vías biológicas para Alzheimer
Experimentos adicionales realizados en el laboratorio demostraron que los
niveles de la proteína beta amiloide están inversamente correlacionados con los
niveles de PLD3. La proteína beta amiloide es una de las principales que se
acumulan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Cuando los investigadores
redujeron la expresión de PLD3 en modelos celulares de la enfermedad, los niveles
de la proteína beta amiloide aumentaron.
“Ese experimento claramente sugiere que PLD3 modifica el riesgo de
presentar Alzheimer modificando las vías metabólicas que producen el beta amiloide”,
señala la Dra. Goate. Sin embargo, los investigadores aun no han determinado el
mecanismo concreto por el cual PLD3 afecta los niveles de beta amiloide y el riesgo
de Alzheimer. “Ahora que se ha identificado este gen, se necesita entender cuál es la
función de este gen, así como el mecanismo por el cual las esas variantes raras en
PLD3 aumentan el riesgo de Alzheimer”, concluye.
La financiación del trabajo ha corrido a cargo de los institutos de salud de los
Estados Unidos (National Institute on Aging (NIA), la “Alzheimer’s Association y la
Barnes-Jewish Foundation, así como por la American Federation for Aging Research,
la “BrightFocus Foundation, la Fundacion para la Investigación Médica Aplicada
(FIMA) y el Gobierno de Navarra.
Contacto:
Carlos Cruchaga (Washington University in St Louis, MO, USA)
Tel: +1 314 398 8416; o +34 600 44 28 64
E-mail: [email protected]
Prensa 11 de diciembre